Prospecção de inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChE) em espécies do gênero onychopetalum (Annonaceae) para o tratamento da doença de Alzheimer - Lima, Bruna Ribeiro de (Universidade Federal do Amazonas, 2020)
Onychopetalum é um gênero Neotropical botanicamente próximo ao gênero Unonopsis, cujas espécies são utilizadas na medicina tradicional no tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer (DA). Estudos fitoquímicos apontam Unonopsis como fonte promissora de alcaloides, substâncias previamente reportadas como potenciais inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChEIs), enquanto que a composição alcaloídica de Onychopetalum permanece praticamente inexplorada. A enzima acetilcolinesterase (AChE) continua a ser um alvo altamente viável para a melhora sintomática da DA, constituindo atualmente uma das principais estratégias para o tratamento dessa doença. Portanto, o objetivo do presente trabalho foi prospectar potenciais AChEIs nas folhas das espécies O. amazonicum e O. periquino através da integração de análises baseadas em espectrometria de massas (MS), estudos de docking molecular, modificações semissintéticas e ensaios farmacológicos por meio de biorreatores enzimáticos capilares (ICER). As análises baseadas em MS permitiram a identificação provisoriamente de alcaloides aporfínicos, benzilisoquinolinicos, oxoaporfinicos e tetrahidroprotoberberínicos nas folhas de ambas as espécies, sendo os tetrahidroprotoberberínicos observados como constituintes majoritários nas folhas de O. amazonicum. A análise de docking molecular na estrutura de Torpedo californica (TcAChE), sugeriu atividade moderada para as substâncias desreplicadas, enquanto os derivados benzilados planejados foram descritos como altamente ativos indicando que interações do tipo π e baseadas em carga podem ser determinantes para o aumento do potencial de inibição frente à enzima AChE, além de destacar a potencialidade de derivados N-benzilados. Os procedimentos de semissíntese, a partir dos alcaloides estefolidina e isocoripalmina possibilitaram a obtenção dos derivados benziltetrahidroprotoperberínicos, (-)-(7S,13aS) -7- benzilestefolidina, (-)-(7R,13aS) -7- benzilestefolidina, (-)-(S)-2-O-benzilestefolidina, (-)-(S)-10-O-benzilestefolidina, (-)-(S)-2-O-isocoripalmina e (-)-(S)-O-O-dibenzilestefolidina, sendo os alcaloides (-)-(7S,13aS)-7-benzilestefolidina, (-)-(7R,13aS)-7-benzilestefolidina e (-)-(S)-10-O-benzilestefolidina descritos pela primeira vez na literatura. Os ensaios com ICER demonstraram porcentagens de inibição variando entre 35,22-90,49% para as substâncias testadas, com os derivados benzilados apresentando melhores resultados que seus precursores. Essas observações, juntamente com as principais interações destacadas nas análises de docking molecular, podem ser úteis no design de novos AChEIs. No geral, a abordagem proposta demonstrou a utilidade do alcaloide estefolidina como um modelo adequado para o design racional de AChEIs, podendo servir de base para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da doença de Alzheimer.