Planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania - Serrão, Carlos Klinger Rodrigues (Universidade Federal do Amazonas, 2021)
As leishmanioses são um grupo de doenças tropicais negligenciadas causadas por diferentes parasitas do gênero Leishmania. Estas doenças são endêmicas em 98 países e afetam de 12 a 15 milhões de pessoas no mundo anualmente. Os tratamentos atuais apresentam muitos efeitos colaterais, tempo de utilização prolongado e muitas vezes falha terapêutica. Devido a este panorama, existe a necessidade de buscar substâncias com potencial antileishmania. Uma abordagem moderna de descoberta de fármacos consiste na utilização de métodos computacionais como o docking molecular, que permite selecionar moléculas com maior probabilidade de se obter resultados experimentais positivos. Triperpenos pentacíclicos têm sido relatados como moléculas potenciais antileishmania. Apesar disso, os triterpenos α e β amirinas têm sido pouco investigados. Nesse estudo foi realizado um planejamento racional e desenho de derivados utilizando como esqueleto base os triterpenos α e β amirinas. Todas as modificações foram em torno do C-3 que está funcionalizado com um álcool. A primeira série de derivados consistem em sulfonamidas de cadeia n-alquílica e sulfonamidas arílicas orto e para substituídas. A segunda série de derivados consistem em heterociclos de 5 membros, fundidos ao esqueleto principal. As estruturas desenhadas foram convertidas em formato 3D e otimizadas. Foi utilizada a enzima CYP51 de Leishmania infantum (PDB: 3L4D) e o programa GOLD para realização do docking molecular. Foram selecionados seis derivados da série de sulfonamidas alquílicas (3/4, 5/6 e 9/10), oito derivados da série de sulfonamidas arílicas (21/22, 29/30, 41/42 e 45/46) e oito derivados da série de heterociclos (55/56, 59/60, 61/62 e 63/64), que apresentaram melhor perfil de interações químicas e energia livre de ligação. Os derivados apresentados em pares correspondem aos isômeros α e β. Para síntese dos derivados foram utilizados os triterpenos α e β amirinas extraídos e purificados da resina de Protium sp. Para a síntese da série de sulfonamidas arílicas foi utilizado o intermediário 3-amino α e β amirina que foi tratado com diferentes cloretos de sulfonila para obtenção dos derivados 29/30 (4- acetamidobenzeno sulfonamida de α e β amirina), 41/42 (4-nitrobenzeno sulfonamida de α e β amirina), 45/46 (4-clorobenzeno sulfonamida de α e β amirina) com rendimentos que variaram entre 45 – 71 %. Todos os derivados sulfonamidas obtidos são inéditos na literatura. Para a série de heterociclos foi utilizado o intermediário 2-bromo-3-oxo α e β amirina, que foi condensado com diferentes nucléofilos. Foi o obtido o derivado 63/64 (derivado aminotiazol α e β amirina), com rendimento de 99%, um exemplo de modificação molecular já reportado em outros triterpenos, porém é a primeira vez inserido em α e β amirinas. O presente estudo utilizou metodologias computacionais aliadas a métodos de planejamento racional, visando a seleção e semissíntese de moléculas com atividade biológica antileishmania. As moléculas sintetizadas nesse trabalho serão encaminhadas para avaliação biológica para confirmação do seu potencial como fármacos.