Planejamento in silico e síntese de derivados do lupeol com atividade anti-inflamatória - Souza, Douglas Emanuel Mota de (Universidade Federal do Amazonas, 2024)
A inflamação é uma resposta do sistema imunológico contra lesões e patógenos e pode levar a doenças crônicas quando desregulada. Estudos históricos, desde os sinais cardinais de Aulus Cornelius Celsus até a descoberta de mediadores químicos por Rudolf Virchow, identificaram alvos terapêuticos na inflamação. A pesquisa atual busca inovação, incluindo a triagem virtual de fármacos para descobrir moléculas anti-inflamatórias. Por sua vez, a modificação molecular pode otimizar substâncias farmacologicamente, por exemplo, triterpenos, presentes em várias plantas medicinais e que são capazes de modular respostas inflamatórias. O triterpeno lupeol possui atividades antioxidantes e anti-inflamatórias, que podem ser exploradas através de semissíntese. Este estudo objetivou obter derivados do lupeol capazes de modular a resposta inflamatória. Para isso, realizou-se um planejamento racional afim de melhorar sua estrutura original através do docking molecular, sintetizou as moléculas mais promissoras e utilizou o RMN para elucidação estrutural, e por fim investigou-se os parâmetros de farmacocinética, toxicidade e molecular desses compostos. Análises in silico de afinidade de ligação e permeabilidade celular revelaram características promissoras. Grupos funcionais sugerem interações covalentes, apesar de não atenderem todos os critérios da regra de Lipinski. A avaliação das afinidades de ligação destaca semelhanças com o ligante de referência hidrocortisona cocristalizado com a enzima de código “2V95”, e o composto 56 mostrou afinidade superior. Apesar de menor afinidade do derivado 77 com o sítio de ligação, sua classificação como substância de travessia moderada da barreira hematoencefálica abre portas para análises futuras. A permeabilidade celular dos derivados do lupeol indica potencial para atravessar membranas, enquanto a inibição seletiva de enzimas do CYP (56 e 73) influenciam o potencial metabolismo de outras substancias no organismo. A inibição da glicoproteína P sugere que essas moléculas influênciam no impedimento do efluxo de moléculas após a absorção, influenciando na biodisponibilidade e distribuição de compostos nos tecidos. A alta permeabilidade cutânea desses compostos sugere possibilidade de administração transdérmica. A ausência de toxicidade em algas e não mutagenicidade em todos os 16 derivados são indícios de possível segurança. Resultados da análise da atividade cancerígena entre ratos e camundongos indicam complexidade biológica, onde apenas os derivados 56 e 77 não apresentaram nenhuma atividade cancerígena. A presença de aceitadores de hidrogênio e formação de ligações covalentes de hidrogênio nos compostos influencia interações moleculares. Os compostos 76 e 77 apresentam LogP <5, indicando caráter hidrofílico, os compostos 13, 15, 27, 58 e 76 apresentam peso molecular inferior à 500 g/mol, indicando passividade para atravessar membranas celulares. A diversidade de resultados destaca a complexidade desses compostos, incentivado futuras investigações com essas substâncias inovadoras.