Desenvolvimento farmacêutico e efeitos de uma carboximidamida em modelo experimental de artrite gotosa
Pesquisas voltadas para a descoberta de novos agentes terapêuticos para o tratamento de doenças inflamatórias e metabólicas levaram ao desenvolvimento da DCHA, uma substância obtida por meio de uma reação de condensação entre naringenina e aminoguanidina, com atividades antioxidante, antiglicante...
| Autor principal: | Hilgenberg, Lívia Christine Ribeiro |
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| Outros Autores: | http://lattes.cnpq.br/5207870946664279 |
| Grau: | Tese |
| Idioma: | por |
| Publicado em: |
Universidade Federal do Amazonas
2025
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| Assuntos: | |
| Acesso em linha: |
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oai:https:--tede.ufam.edu.br-handle-:tede-107912025-03-25T05:05:56Z Desenvolvimento farmacêutico e efeitos de uma carboximidamida em modelo experimental de artrite gotosa Hilgenberg, Lívia Christine Ribeiro Lima, Emersom Silva http://lattes.cnpq.br/5207870946664279 http://lattes.cnpq.br/3854180233077919 Vasconcellos, Marne Carvalho de Holanda, Keyla Emanuelle Ramos de Costa, Oscar Tadeu Ferreira da Articulações - Doenças Gôta (Doença) Artrite CIENCIAS DA SAUDE: FARMACIA Caracterização físico-química Inflamação Artrite-gotosa Cartilagem Pesquisas voltadas para a descoberta de novos agentes terapêuticos para o tratamento de doenças inflamatórias e metabólicas levaram ao desenvolvimento da DCHA, uma substância obtida por meio de uma reação de condensação entre naringenina e aminoguanidina, com atividades antioxidante, antiglicante, antinociceptiva e anti-inflamatória. A DCHA se mostra promissora para o tratamento de doenças inflamatórias. Em estudos preliminares, demonstrou efeito no modelo de edema de pata induzido por zymosan (Zy), indicando que, além de modular processos inflamatórios agudos, ela pode apresentar benefícios no tratamento de doenças inflamatórias crônicas. Com base nisso, o objetivo da presente pesquisa foi estudar as características físico-químicas da DCHA, avaliar biologicamente suas propriedades antinociceptivas in vivo e investigar suas atividades imunomodulatórias, tanto in vitro quanto em um modelo experimental in vivo de artrite gotosa. Além disso, realizar uma análise in silico por docking molecular da substância. Inicialmente, a DCHA foi caracterizada quanto aos seus aspectos físico-químicos. Sua segurança foi avaliada por meio do ensaio HET-CAM, enquanto seu perfil imunomodulador foi investigado in vitro. As propriedades antinociceptivas e a atividade locomotora também foram avaliadas in vivo. No modelo experimental de artrite gotosa, a indução foi realizada pela injeção de cristais de urato monossódico (MSU) combinados com zymosan na pata traseira direita dos camundongos, modelo desenvolvido neste estudo. Os efeitos da DCHA foram avaliados pela medição da espessura das patas, análise da resposta de citocinas, peroxidação lipídica e alterações estereológicas na articulação metatarsofalângica do quarto dígito da pata. O docking molecular da DCHA foi realizado para analisar sua afinidade de ligação ao receptor NLRP3. A DCHA apresentou baixa solubilidade em água, possivelmente devido ao seu grau de cristalinidade (63,66%). Sua natureza foi considerada prioritariamente lipofílica, conforme indicado no ensaio de coeficiente de partição. No ensaio HET-CAM, a substância foi considerada não-irritante. Em estudos in vitro, foi capaz de reduzir os níveis de nitrito em células J774 estimuladas com LPS, além de diminuir a produção das citocinas TNF-α e IL-1β. No docking molecular, exibiu alta afinidade pelo receptor NLRP3. Nos modelos in vivo, a DCHA demonstrou atividade antinociceptiva nos ensaios de placa quente, contorções abdominais e formalina. Nos animais artríticos, a inflamação, medida pelo aumento da espessura das patas, foi eficientemente induzida. A administração de DCHA resultou em uma redução significativa da espessura das patas, atenuando o inchaço e suprimindo o desenvolvimento da inflamação. Observou-se também uma redução no volume da cartilagem metatarsofalângica do quarto dígito, decorrente do processo inflamatório, mas a DCHA conseguiu preservar esse volume. A DCHA apresenta efeito antinociceptivo tanto periférico quanto central, destacando seu potencial no controle da inflamação e da dor. A substância se mostrou promissora para o tratamento da artrite gotosa. Contudo, são necessários estudos adicionais, especialmente sobre o modelo de indução e a investigação de outros parâmetros estereológicos, para aprofundar o conhecimento sobre seus efeitos terapêuticos e otimizar seu uso clínico. Initial research to discover new therapeutic agents for the treatment of inflammatory and metabolic diseases led to the development of DCHA, a substance obtained through a condensation of naringenin and aminoguanidine, with antioxidant, antiglycant, antinociceptive and anti-inflammatory activities. DCHA shows promise for the treatment of inflammatory diseases. In preliminary studies, an effect was demonstrated in the paw edema model induced by zymosan (Zy), showing that, in addition to modulating acute inflammatory processes, it may present benefits in the treatment of chronic inflammatory diseases. Based on this, the objective of the present research was to study the physicochemical characteristics of DCHA, biologically evaluate its antinociceptive properties in vivo and investigate its immunomodulatory activities, both in vitro and in an experimental in vivo model of gouty arthritis. In addition, we performed an in silico analysis by molecular docking of the substance. Initially, DCHA was described regarding its physicochemical aspects. Its safety was evaluated by the HET-CAM assay, while its immunomodulatory profile was investigated in vitro. Antinociceptive properties and locomotor activity were also evaluated in vivo. In the experimental model of gouty arthritis, induction was performed by injecting monosodium urate (MSU) crystals combined with zymosan into the right hind paw of mice, a model developed in this study. The effects of DCHA were evaluated by measuring paw thickness, analyzing cytokine response, lipid peroxidation, and stereological changes in the metatarsophalangeal joint of the fourth paw digit. Molecular docking of DCHA was performed to analyze its binding layer to the NLRP3 receptor. DCHA showed low water solubility, possibly due to its degree of crystallinity (63.66%). Its nature was considered primarily lipophilic, as indicated by the partition coefficient assay. In the HET-CAM assay, the substance was considered non-irritating. In in vitro studies, it was able to reduce nitrite levels in J774 cells stimulated with LPS, in addition to decreasing the production of cytokines TNF-α and IL-1β. Without molecular docking, it exhibits high binding by the NLRP3 receptor. In in vivo models, DCHA demonstrated antinociceptive activity in the hot plate, abdominal writhing and formalin assays. In arthritic animals, intensification, measured by increased paw thickness, was efficiently caused. DCHA administration resulted in a significant reduction in paw thickness, attenuating swelling and suppressing the development of intensification. I also observed a reduction in the volume of the metatarsophalangeal cartilage of the fourth digit, resulting from the inflammatory process, but DCHA managed to preserve this volume. DCHA has peripheral and central antinociceptive effects, highlighting its potential in controlling inflammation and pain. The substance has shown promise for the treatment of gouty arthritis. However, further studies are needed, especially in the induction model and in the investigation of other stereological sessions, to deepen the knowledge about its therapeutic effects and optimize its clinical use. CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior 2025-03-24T22:18:26Z 2999-12-31 2025-01-24 Tese HILGENBERG, Lívia Christine Ribeiro. Desenvolvimento farmacêutico e efeitos de uma carboximidamida em modelo experimental de artrite gotosa. 2025. 156 f. Tese (Doutorado em Inovação Farmacêutica) - Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM), 2025. https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/10791 por Acesso Embargado https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ application/pdf Universidade Federal do Amazonas Faculdade de Ciências Farmacêuticas Brasil UFAM Programa de Pós-graduação em Inovação Farmacêutica |
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TEDE - Universidade Federal do Amazonas |
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atividades antioxidante, antiglicante, antinociceptiva e anti-inflamatória. A DCHA se mostra
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inflamatórias crônicas. Com base nisso, o objetivo da presente pesquisa foi estudar as
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em um modelo experimental in vivo de artrite gotosa. Além disso, realizar uma análise in
silico por docking molecular da substância. Inicialmente, a DCHA foi caracterizada quanto aos
seus aspectos físico-químicos. Sua segurança foi avaliada por meio do ensaio HET-CAM,
enquanto seu perfil imunomodulador foi investigado in vitro. As propriedades antinociceptivas
e a atividade locomotora também foram avaliadas in vivo. No modelo experimental de artrite
gotosa, a indução foi realizada pela injeção de cristais de urato monossódico (MSU)
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neste estudo. Os efeitos da DCHA foram avaliados pela medição da espessura das patas, análise
da resposta de citocinas, peroxidação lipídica e alterações estereológicas na articulação
metatarsofalângica do quarto dígito da pata. O docking molecular da DCHA foi realizado para
analisar sua afinidade de ligação ao receptor NLRP3. A DCHA apresentou baixa solubilidade
em água, possivelmente devido ao seu grau de cristalinidade (63,66%). Sua natureza foi
considerada prioritariamente lipofílica, conforme indicado no ensaio de coeficiente de partição.
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de reduzir os níveis de nitrito em células J774 estimuladas com LPS, além de diminuir a
produção das citocinas TNF-α e IL-1β. No docking molecular, exibiu alta afinidade pelo
receptor NLRP3. Nos modelos in vivo, a DCHA demonstrou atividade antinociceptiva nos
ensaios de placa quente, contorções abdominais e formalina. Nos animais artríticos, a
inflamação, medida pelo aumento da espessura das patas, foi eficientemente induzida. A
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atenuando o inchaço e suprimindo o desenvolvimento da inflamação. Observou-se também uma
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inflamatório, mas a DCHA conseguiu preservar esse volume. A DCHA apresenta efeito
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inflamação e da dor. A substância se mostrou promissora para o tratamento da artrite gotosa.
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