A malária está entre as mais importantes doenças infecciosas prevalentes nas regiões tropicais e subtropicais no mundo que pode conduzir a um grave e duradouro estado de morbidade, sendo portanto considerada um grave problema de saúde pública. A doença é possível de ser transmitida por 5 espécies do gênero Plasmodium spp. infectantes de humano que são inoculadas no hospedeiro vertebrado humano mediante a picada das espécies vetoras do gênero Anopheles spp. próprias de cada região endêmica no mundo. Na América do Sul, o Brasil tem importante representação nos índices de malária também atribuída à endêmica região amazônica. A busca por novas drogas antimaláricas é uma necessidade urgente visto que em todo o mundo são crescentes os casos de resistência à maioria das drogas utilizadas na restrita terapia antimalárica. Historicamente tem-se quinina e artemisinina como antimaláricos clássicos cujo isolamento deu-se a partir de plantas e os quais serviram como modelo para o desenvolvimento de antimaláricos sintéticos e/ou semissintéticos com características físico-químicas e farmacológicas mais aprimoradas. Este estudo teve como objetivo reproduzir por meio de semissíntese alguns derivados, em maior escala maior de massa, da substância natural 4-nerolidilcatecol (4-NC), isolado de Piper peltata, afim de avaliá-los quanto a sua atividade antimalárica in vitro, mediante inibição de Plasmodium falciparum, atividade citotóxica em linhagem celular fibroblástica normal (MRC-5) e determinar seus índices de seletividade (IS) além da avaliação in vivo para verificação da supressão de Plasmodium berghei (espécie transmissora de malária para modelo murino) e avaliação da toxicidade aguda após administração oral dos derivados ao modelo animal sadio. Foram sintetizados nove derivados de 4-NC, sendo dois deles inéditos, bem como dois novos derivados de peltatol A, substância também isolada de P. peltata. Os melhoramentos químicos e reacionais conduziram a obtenção de derivados com maiores rendimentos, diminuição de tempo reacional em escala de dias além da confirmada possibilidade da substituição de solventes clorados por solventes mais limpos que conduzem a obtenção de rendimentos equivalentes aos obtidos por meio de solventes clorados. Em relação aos resultados obtidos in vitro, apenas o novo derivado propanoilado de 4-NC foi considerado parcialmente ativo contra P. falciparum (CI50 = 10,5 μM). Já na análise in vivo, o percentual de supressão parasitária dos derivados contra a espécie plasmodial causadora de malária em roedores e que é amplamente utilizada para este tipo de avaliação, constatou-se que os novos derivados dipropanoilado, dibutirilado e dipentanoilado, e ainda a mistura dos derivados monometilados e epoxidados e peltatol A, todos à dose de 200 mg/kg/dia, exibiram supressão da parasitemia contra P. berghei de 41, 33, 47, 36, 40 e 51%, respectivamente, em comparação aos controles tratados apenas com o veículo (branco). Os derivados não foram considerados tóxicos para a linhagem MRC-5, tampouco estimularam quaisquer sinais de toxicidade aguda em camundongos sadios após
administração oral e ainda apresentaram satisfatórios índices de seletividade. Por fim, ainda que os níveis de inibição dos derivados estudados não tenham sido considerados significativos à dose de 200 mg/kg/dia, seu mecanismo de ação antimalárica – inibição da biossíntese de isoprenóides e inibição da formação de hemozoína – ainda os torna competitivos e passíveis de melhores estudos acerca de sua exploração como antimaláricos e/ou outras atividades biológicas.
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