Tese

Alcaloides indólicos monoterpenoídicos com atividade antimalárica de carapanaúba (Aspidosperma excelsum Benth)

O surgimento e a disseminação de cepas de Plasmodium resistentes aos atuais antimaláricos têm ameaçado as medidas de controle da malária. Na busca por substâncias mais eficazes no combate à doença, as plantas medicinais de uso tradicional são fontes promissoras para a descoberta de novos antipalúdic...

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Autor principal: Lopes, Edizon Veiga
Outros Autores: http://lattes.cnpq.br/0684350800615239
Grau: Tese
Idioma: por
Publicado em: Universidade Federal do Amazonas 2021
Assuntos:
Controle da malária
Plantas medicinais
Comunidades tradicionais da Amazônia
Estudo fitoquímico
Potencial biológico
CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA
Malária
Apidosperma excelsum
Alcaloides Indólicos
Acesso em linha: https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/8250
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Na busca por substâncias mais eficazes no combate à doença, as plantas medicinais de uso tradicional são fontes promissoras para a descoberta de novos antipalúdicos. Trabalhos anteriores do LAPAAM demonstraram atividade antimalárica de extratos e frações obtidos da casca de Aspidosperma excelsum (Benth), planta utilizada no tratamento da malária por comunidades tradicionais da Amazônia. O presente trabalho é um estudo da composição química da casca dessa espécie, a fim de descobrir substâncias naturais com potencial antimalárico e de baixa toxicidade. O procedimento fitoquímico iniciou-se com o fracionamento do extrato metanólico e aquoso do banco de extrato do LAPAAM, particionado por aumento de pH (8, 10 e 12) gerando frações posteriormente avaliadas em uma triagem inicial frente à cepa K1 de Plasmodium falciparum. Nova coleta foi realizada na Reserva Florestal Adolpho Ducke do INPA. O material seco foi moído e extraído em dois métodos diferentes: extração contínua sólido-líquido em soxhlet, utilizando MeOH como solvente, e por maceração em MeOH e EtOH a temperatura ambiente. Os extratos foram submetidos à partição ácido-base, para concentrar os alcaloides e avaliar as técnicas ideais para um melhor rendimento. As frações obtidas foram submetidas a diversos fracionamentos por cromatografia em coluna aberta (CC), cromatografia em placa preparativa (CCDP) e cromatografia em camada delgada (CCD). A elucidação estrutural das substâncias foi realizada utilizando-se ressonância magnética nuclear (RMN 1D e 2D) e espectrometria de massas de alta resolução (CL-EMAR). A atividade antimalárica foi avaliada por meio de microteste in vitro utilizando a cepa K1 de P. falciparum. A citotoxidade in vitro foi avaliada frente à linhagem normal de fibroblastos humanos (MRC-5), através do teste Alamar Blue. Foi possível isolar 9 alcaloides indólicos monoterpênicos: isoreserpilina (C), reserpilina (D), 3α, 20β-corinan-17-ol (B), E-15S, 16S-isositsiriquina (A), N-óxido-15S, 16S-E-isositsiriquina (E), 10-metoxi- corinan-17-ol (F), 10-metoxi-15S, 16S-E-isositsiriquina (H), 3α, 15α -10-metoxigeissosquizol (I) e substância G (ainda não relatada na literatura, contendo um esqueleto carbônico inédito). Não foi observada atividade citotóxica dos alcaloides (CI50 >156 M), frente à linhagem MRC-5, sendo mais seletivos aos parasitas que as células normais. Nos testes antimaláricos, os alcaloides apresentaram concentração inibitória mediana (CI50) de 10,3 µM (10-metoxi-15S, 16S-E-isositsiriquina (H)) a 78,9 µM (N-óxido-15S, 16S-E-isositsiriquina (E)) frente ao P. falciparum. The emergence and spread of Plasmodium strains resistant to current antimalarials have threatened malaria control measures. In the search for more effective substances in the fight against this disease, medicinal plants of traditional use are promising sources for the discovery of new antimalarial agents. Previous work by LAPAAM has demonstrated antimalarial activity of extracts and fractions obtained from the bark of Aspidosperma excelsum (Benth), a plant used in the treatment of malaria by traditional Amazonian communities. The present work is a study of the chemical composition of the bark of this species, in order to discover natural substances with antimalarial potential and low toxicity. The phytochemical procedure began with fractionation of the MeOH extract from the LAPAAM extract bank, partitioned by pH increase (8, 10 and 12), generating fractions later evaluated in an initial screening against Plasmodium falciparum K1 strain. A new collection of bark was made at INPA's Adolpho Ducke Forest Reserve. The dry material was ground and extracted in two different methods: continuous solid-liquid extraction in a soxhlet apparatus, using MeOH as solvent, and by room temperature maceration in MeOH and EtOH. The extracts were subjected to acid-base partitioned, to concentrate the alkaloids and to evaluate the ideal techniques for a better yield. The obtained fractions were submitted to several frations: column chromatography (CC), preparative thin - layer chromatography (PTLC) and thin-layer chromatography (TLC). The structural elucidation of the substances was performed using nuclear magnetic resonance (1D and 2D NMR) and high resolution mass spectrometry (LC-HRMS). The antiplasmodial activity was evaluated by the microtest in vitro using the F. falciparum strain K1. In vitro cytotoxicity was assessed against the normal human fibroblast lineage MRC-5 by the Alamar Blue test. It was possible to isolate 9 monoterpene indole alkaloids: isoreserpilin (C), reserpilin (D), 3α, 20β-corinan-17-ol (B), E-15S, 16S-isositsirikine (A), N-oxide-15S, 16S-E-isositsirikine (E), 10-methoxycorinan-17-ol (F), 10-methoxy-15S, 16S-E-isositsyquinine (H), 15α-10-methoxy-geissosquizol (I) and substance G (not yet reported in the literature, having a new carbonskeleton). No cytotoxic activity for the alkaloids (CI> 156 µM) against the MRC-5 lineage was observed. They were more selectively toxic to the parasites than to the normal cells. In the antimalarial tests, alkaloids had a median inhibitory concentration (IC50) of 10.3 μM (10-methoxy-15S, 16S-E-isositsyquinine (H)) to 78.9 μM (N-oxide-15S, 16S-E-isositsirikine (E)) against P. falciparum. FAPEAM - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Amazonas Não tive dificuldade alguma quanto a forma de depósito, ficou melhor que presencial. 2021-05-05T01:01:21Z 2019-07-26 Tese LOPES, Edizon Veiga. Alcaloides indólicos monoterpenoídicos com atividade antimalárica de carapanaúba (Aspidosperma excelsum Benth). 2019. 190 f. Tese (Doutorado em Química) - Universidade Federal do Amazonas, Manaus, 2019. https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/8250 por Acesso Aberto application/pdf Universidade Federal do Amazonas Instituto de Ciências Exatas Brasil UFAM Programa de Pós-graduação em Química
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