Estudo do mecanismo conformacional da proteína 3-hidroxi-3- metilglutaril Coenzima A Redutase (HMGR) com as estatinas e substrato através de Dinâmica Molecular, PCA e Energia Livre
Cholesterol is a substance of paramount importance for all animals. However, its high level in the human body is linked to the two major diseases that kill the world: ischemic heart disease and stroke. One of the synthetic drugs used in the treatment of hypercholesterolemia are statins, inhibitor...
| Autor principal: | COSTA, Clauber Henrique Souza da |
|---|---|
| Grau: | Dissertação |
| Idioma: | por |
| Publicado em: |
Universidade Federal do Pará
2022
|
| Assuntos: | |
| Acesso em linha: |
http://repositorio.ufpa.br:8080/jspui/handle/2011/14462 |
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ir-2011-14462 |
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ir-2011-144622022-08-30T13:51:17Z Estudo do mecanismo conformacional da proteína 3-hidroxi-3- metilglutaril Coenzima A Redutase (HMGR) com as estatinas e substrato através de Dinâmica Molecular, PCA e Energia Livre COSTA, Clauber Henrique Souza da SILVA, Jerônimo Lameira http://lattes.cnpq.br/7711489635465954 https://orcid.org/0000-0001-7270-1517 Colesterol Domínio flap Dinâmica molecular Análise de componentes principais Cholesterol Flap domain Molecular dynamics Principal component analysis CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA::QUIMICA MODULAR FARMACOLOGIA E TOXICOLOGIA CELULAR E MOLECULAR QUÍMICA MEDICINAL Cholesterol is a substance of paramount importance for all animals. However, its high level in the human body is linked to the two major diseases that kill the world: ischemic heart disease and stroke. One of the synthetic drugs used in the treatment of hypercholesterolemia are statins, inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl Cozyme A reductase (HMGR), which act primarily on the liver by inhibiting a conversion of the HMG-CoA substrate into mevalonic acid, which is the metabolite Cholesterol precursor. Studies Molecular Dynamics (MD) combined with Principal Component Analysis (PCA) were performed to verify the mechanism of the changes in the Cterminal Flap domain form (residues His861, Leu862, Val863, Lys864, Ser865 and Hys866) after binding substrate and efficient statins in inhibiting the HMGR enzyme. A total of 500 ns of MD simulation time were performed in this study. Binding Free Energies calculations were used, which estimate that the structural mechanism of the Flap is related to an action of the HMGR protein, since domain control or access to the active site of the enzyme. The results also show that the structural modification of Flap increases the energy contribution of the system by involving larger interactions with catalytic residues and, consequently, an ability to inhibit cholesterol production, as observed for the catalytic His866, which has a very favorable contribution when the Flap is in the closed state, with energy of -14,802 Kcal/mol, and when the Flap passes to the open state the contribution is less favorable, with -1,022 Kcal/mol, for 1 inhibitor, showing that in the closed state the catalytic residue is directly involved and contributes in a favorable way to the system, leading to a better understanding of the conformational changes of HMGR after a binding of statin derivatives and HMG-CoA substrate. FAPESPA - Fundação Amazônia de Amparo a Estudos e Pesquisas O colesterol é uma substância de extrema importância para todos os animais. Entretanto, seu alto nível no corpo humano está ligado às duas principais doenças que mais matam no mundo: cardiopatia isquêmica e AVC. Um dos medicamentos sintéticos já utilizados no tratamento da hipercolesterolemia são as estatinas, inibidoras da 3-hidroxi-3-metilglutaril Coezima A redutase (HMGR), que agem principalmente no fígado inibindo a conversão do substrato HMG-CoA em ácido mevalônico, que é o metabólito precursor do colesterol. Realizou-se estudos de Dinâmica Molecular (DM) combinados com Análise de Componentes Principais (PCA) para verificar o mecanismo das mudanças conformacionais do domínio Flap no Cterminal (resíduos His861, Leu862, Val863, Lys864, Ser865 e His866) após a ligação do substrato e de estatinas eficientes na inibição da enzima HMGR. Um total de 500 ns de Tempo de simulação de DM foram realizados neste estudo. Empregou-se cálculos de Energias Livres de Ligação, que indicaram que o mecanismo estrutural do Flap está relacionado diretamente com a ação da proteína HMGR, uma vez que esse domínio controla o acesso ao sítio ativo da enzima. Os resultados mostram também que a modificação estrutural do Flap aumenta a contribuição energética do sistema ao permitir maiores interações com os resíduos catalíticos e, consequentemente, a capacidade de inibir a produção do colesterol, como foi observado para a His866 catalítica, que tem contribuição bastante favorável quando o Flap está no estado fechado, com energia de -14,802 Kcal/mol, e quando o Flap passa para o estado aberto a contribuição é menos favorável, com -1,022 Kcal/mol, para o inibidor 1, mostrando que no estado fechado o resíduo catalítico está envolvido diretamente e contribui de modo favorável para o sistema, nos levando a uma melhor compreensão das mudanças conformacionais de HMGR após a ligação dos ligantes estatínicos e substrato HMG-CoA. 2022-06-10T17:05:12Z 2022-06-10T17:05:12Z 2017-08-03 Dissertação COSTA, Clauber Henrique Souza da. Estudo do mecanismo conformacional da proteína 3-hidroxi-3- metilglutaril Coenzima A Redutase (HMGR) com as estatinas e substrato através de Dinâmica Molecular, PCA e Energia Livre. Orientador: Jerônimo Lameira Silva. 2017. 96 f. Dissertação (Mestrado em Química Medicinal e Modelagem Molecular) – Programa de Pós-graduação em Química Medicinal e Modelagem Molecular, Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Pará, Belém, 2017. Disponível em: http://repositorio.ufpa.br:8080/jspui/handle/2011/14462. Acesso em:. http://repositorio.ufpa.br:8080/jspui/handle/2011/14462 por Acesso Aberto http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ application/pdf Universidade Federal do Pará Brasil Instituto de Ciências da Saúde UFPA Programa de Pós-Graduação em Química Medicinal e Modelagem Molecular Disponível na internet via correio eletrônico: bibsaude@ufpa.br |
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Repositório Institucional - Universidade Federal do Pará |
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heart disease and stroke. One of the synthetic drugs used in the treatment of
hypercholesterolemia are statins, inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl Cozyme A
reductase (HMGR), which act primarily on the liver by inhibiting a conversion of the
HMG-CoA substrate into mevalonic acid, which is the metabolite Cholesterol
precursor. Studies Molecular Dynamics (MD) combined with Principal Component
Analysis (PCA) were performed to verify the mechanism of the changes in the Cterminal Flap domain form (residues His861, Leu862, Val863, Lys864, Ser865 and
Hys866) after binding substrate and efficient statins in inhibiting the HMGR enzyme. A
total of 500 ns of MD simulation time were performed in this study. Binding Free
Energies calculations were used, which estimate that the structural mechanism of the
Flap is related to an action of the HMGR protein, since domain control or access to the
active site of the enzyme. The results also show that the structural modification of Flap
increases the energy contribution of the system by involving larger interactions with
catalytic residues and, consequently, an ability to inhibit cholesterol production, as
observed for the catalytic His866, which has a very favorable contribution when the
Flap is in the closed state, with energy of -14,802 Kcal/mol, and when the Flap passes
to the open state the contribution is less favorable, with -1,022 Kcal/mol, for 1 inhibitor,
showing that in the closed state the catalytic residue is directly involved and contributes
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