Desenvolvimento de candidatos a fármacos para tratamento da Leucemia Mielóide Crônica a partir do Imatinibe

SANCHES, Vitor Hugo da SIlva

Dissertação

Desenvolvimento de candidatos a fármacos para tratamento da Leucemia Mielóide Crônica a partir do Imatinibe

Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a chronic clonal myeloproliferative disease, characterized by leukocytosis with left shift, splenomegaly and the presence of the Philadelphia (Ph) chromosome, which results from the reciprocal and balanced translocation between the advanced states of chromosomes 9q3...

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Autor principal:	SANCHES, Vitor Hugo da SIlva
Grau:	Dissertação
Idioma:	por
Publicado em:	Universidade Federal do Pará 2022
Assuntos:	LMC Imatinibe 1IEP Tirosina quinase Atividade biológica Imatinib Tyrosine kinase Biological activity CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA::QUIMICA MODULAR MODELAGEM MOLECULAR E SIMULAÇÃO COMPUTACIONAL DE SISTEMAS BIOMOLECULARES MODELAGEM MOLECULAR
Acesso em linha:	http://repositorio.ufpa.br:8080/jspui/handle/2011/14684

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spelling	ir-2011-146842022-09-01T13:30:54Z Desenvolvimento de candidatos a fármacos para tratamento da Leucemia Mielóide Crônica a partir do Imatinibe SANCHES, Vitor Hugo da SIlva SANTOS, Cleydson Breno Rodrigues dos http://lattes.cnpq.br/4851715640991871 https://orcid.org/0000-0002-0271-335X LMC Imatinibe 1IEP Tirosina quinase Atividade biológica Imatinib Tyrosine kinase Biological activity CNPQ::CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA::QUIMICA MODULAR MODELAGEM MOLECULAR E SIMULAÇÃO COMPUTACIONAL DE SISTEMAS BIOMOLECULARES MODELAGEM MOLECULAR Chronic Myeloid Leukemia (CML) is a chronic clonal myeloproliferative disease, characterized by leukocytosis with left shift, splenomegaly and the presence of the Philadelphia (Ph) chromosome, which results from the reciprocal and balanced translocation between the advanced states of chromosomes 9q34 and 22q11, generating a hybrid protein BCR-ABL, with increased activity of tyrosine kinase. Thus, it carried out a virtual screening study based on the ligand Imatinib, with a defined crystallographic pose, deposited under the code PDB ID 1IEP. Six databases of merchants were used to select molecules, using the software ROCS (shape similarity) and EON (electrostatic similarity), followed by pharmacokinetic and toxicological predictions in silicon, resulting in 9 methods with satisfactory values, compared with Imatinib , which were submitted to a study of biological activity prediction via PASS Prediction online server, resulting in two structures with Probability of being "active" (Pa) values for protein kinase inhibition activity, such as LMQC01 molecules (Pa = 0.457) and LMQC04 (Pa = 0.658), selected for the study of molecular docking. Use a Pyrx 0.8 graphical interface, to evaluate as likely interactions with amino acid residues and binding affinity as structures with the BCR-ABL active site, resulting in -8.6Kcal / mol-1 for structure LMQC01 and -12.2Kcal / mol -1 for LMQC04, with the LMQC04 structure reaching a value higher than the experimental binding affinity of imatinib (-11.18Kcal / mol-1), being the one selected as a drug promoter for further studies. A Leucemia Mielóide Crônica (LMC) é uma doença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio à esquerda, esplenomegalia e pela presença do cromossomo Philadelphia (Ph), que resulta da translocação recíproca e equilibrada entre os braços longos dos cromossomos 9q34 e 22q11, gerando a proteína híbrida BCR-ABL, com atividade aumentada de tirosina quinase. Assim, realizou-se um estudo de triagem virtual baseado no ligante Imatinibe, com pose cristalográfica definida, depositada sob código PDB ID 1IEP. Foram utilizadas seis bases de dados comercias para seleção de moléculas, por meio do software ROCS (similaridade por forma) e EON (similaridade eletrostática), seguidas de predição farmacocinéticas e toxicológicas in silico, resultando em 9 estruturas com valores satisfatórios, comparados com o Imatinibe, que foram submetidas a estudo de predição de atividade biológica via servidor online PASS Prediction, resultando em duas estruturas com valores de Probabilidade de ser “ativo” (Pa) para atividade de inibição a proteína quinase, sendo as moléculas LMQC01 (Pa= 0,457) e LMQC04 (Pa= 0,658), selecionadas para estudo de docking molecular. Utilizou-se a interface gráfica Pyrx 0.8, para avaliar as prováveis interações com os resíduos de aminoácidos e a afinidade de ligação as estruturas com o sítio ativo BCR-ABL, resultando em -8.6Kcal/mol-1 para a estrutura LMQC01 e -12.2Kcal/mol-1 para LMQC04, sendo que a estrutura LMQC04 alcançou valor superior a afinidade de ligação experimental do imatinibe (-11.18Kcal/mol-1), sendo este selecionado como fármaco promissor para estudos posteriores. 2022-09-01T13:30:15Z 2022-09-01T13:30:15Z 2020-02-28 Dissertação SANCHES, Vitor Hugo da SIlva. Desenvolvimento de candidatos a fármacos para tratamento da Leucemia Mielóide Crônica a partir do Imatinibe. Orientador: Cleydson Breno Rodrigues dos Santos. 2020. 53 f. Dissertação (Mestrado em Química Medicinal e Modelagem Molecular) - Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Pará, Belém, 2020. Disponível em:http://repositorio.ufpa.br:8080/jspui/handle/2011/14684. Acesso em:. http://repositorio.ufpa.br:8080/jspui/handle/2011/14684 por Acesso Aberto http://creativecommons.org/licenses/by-nd/3.0/br/ application/pdf Universidade Federal do Pará Brasil Instituto de Ciências da Saúde UFPA Programa de Pós-Graduação em Química Medicinal e Modelagem Molecular Disponível na internet via correio eletrônico: bibsaude@ufpa.br
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