O V?rus da Hepatite C (HCV) atinge entre 150 a 180 milh?es de pessoas no mundo, sendo considerado um grave problema de sa?de p?blica. Atualmente, existem sete gen?tipos de HCV compreendendo diversos subtipos, no Brasil e na Regi?o Norte, os gen?tipos 1 e 3 s?o os mais prevalentes. Neste estudo foi realizada a predi??o da afinidade de liga??o de dois pept?deos antivirais, CP5-46A e CP5-46A-4D5E, com a serino protease NS3-4A do v?rus da Hepatite C (HCV) gen?tipo 1, bem como foi determinado a contribui??o de cada res?duo na intera??o com a protease NS3-4A; Descrevemos o modo de liga??o dos pept?deos no processo de inibi??o da protease viral e investigamos o comportamento dos pept?deos frente ?s muta??es de resist?ncia R155K e A156V. Para tal, a estrutura da protease complexada aos pept?deos CP5-46A e CP5-46A-4D5E, foi obtida atrav?s do banco de dados PDB, sob os c?digos 4A1T e 4A1V, respectivamente. Parte da estrutura da protease foi reconstru?da por modelagem comparativa utilizando o programa Modeller e as estruturas com as muta??es de resist?ncias R155K e A156V foram constru?das atrav?s de um script presente no programa. As simula??es por din?mica molecular (DM) foram realizadas utilizando o programa AMBER, por um per?odo de 100ns. Para estimar a afinidade de liga??o dos pept?deos ? protease, foram realizados c?lculos de energia livre de liga??o atrav?s do m?todo MM-GB(SA). Os resultados revelaram atrav?s dos gr?ficos de RMSD que a protease nos dois estados permaneceu est?vel, no entanto, o pept?deo CP5-46A na protease mutante e CP5- 46A-4D5E da protease selvagem, apresentaram mudan?as conformacionais devido ? alta flexibilidade presente na regi?o N-Terminal e C-Terminal. An?lises de liga??es de hidrog?nios identificaram liga??es mais fortes entre os pept?deos e as proteases selvagens. Na presen?a das muta??es, algumas liga??es foram perdidas e outras permaneceram formadas por menos tempo, exceto no complexo 4A1V que houve maior efetividade e forma??o de novas liga??es de hidrog?nio. Al?m disso, observamos maior estabilidade e for?a de liga??o na regi?o chamada ?dedo de tirosina? que interage via novo s?tio de liga??o na protease. Os resultados de energia livre mostraram que os pept?deos apresentaram forte intera??o com a protease, sobretudo, maior afinidade do pept?deo CP5-46A-4D5E na presen?a das muta??es de resist?ncia. Contudo, os resultados sugerem que os pept?deos podem atuar de maneiras diferentes e apresentar atividade inibit?ria satisfat?ria, inclusive na presen?a de muta??es de resist?ncia. Nosso trabalho auxilia na busca por modos de inibi??o viral alternativos e enfatiza a import?ncia da DM, ressaltando que o uso de pept?deos antivirais s?o excelentes alternativas como candidatos farmacol?gicos eficazes e que podem alcan?ar altas barreiras de resist?ncia viral.
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