Prospecção de inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChE) em espécies do gênero onychopetalum (Annonaceae) para o tratamento da doença de Alzheimer
Onychopetalum é um gênero Neotropical botanicamente próximo ao gênero Unonopsis, cujas espécies são utilizadas na medicina tradicional no tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer (DA). Estudos fitoquímicos apontam Unonopsis como fonte promissora de alcaloides, substâ...
| Autor principal: | Lima, Bruna Ribeiro de |
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| Outros Autores: | http://lattes.cnpq.br/9728825345895263 |
| Grau: | Tese |
| Idioma: | por |
| Publicado em: |
Universidade Federal do Amazonas
2020
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oai:https:--tede.ufam.edu.br-handle-:tede-78602020-07-30T05:04:23Z Prospecção de inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChE) em espécies do gênero onychopetalum (Annonaceae) para o tratamento da doença de Alzheimer Lima, Bruna Ribeiro de Silva, Felipe Moura Araújo da http://lattes.cnpq.br/9728825345895263 http://lattes.cnpq.br/5517592571565458 Souza, Afonso Duarte Leão de http://lattes.cnpq.br/5784405197320526 Koolen, Hector Henrique Ferreira http://lattes.cnpq.br/2722430673503338 Oliveira, Ana Lígia Leandrini de http://lattes.cnpq.br/7657581109927494 Docking molecular Alzheimer, Doença de - Pacientes - Cuidado e tratamento Estudos fitoquímicos Biorreatores enzimáticos capilares Espectrometria de massas CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA: QUÍMICA Docking molecular Icer Leaf Spray Benziltetrahidroprotoperberínicos Onychopetalum é um gênero Neotropical botanicamente próximo ao gênero Unonopsis, cujas espécies são utilizadas na medicina tradicional no tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer (DA). Estudos fitoquímicos apontam Unonopsis como fonte promissora de alcaloides, substâncias previamente reportadas como potenciais inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChEIs), enquanto que a composição alcaloídica de Onychopetalum permanece praticamente inexplorada. A enzima acetilcolinesterase (AChE) continua a ser um alvo altamente viável para a melhora sintomática da DA, constituindo atualmente uma das principais estratégias para o tratamento dessa doença. Portanto, o objetivo do presente trabalho foi prospectar potenciais AChEIs nas folhas das espécies O. amazonicum e O. periquino através da integração de análises baseadas em espectrometria de massas (MS), estudos de docking molecular, modificações semissintéticas e ensaios farmacológicos por meio de biorreatores enzimáticos capilares (ICER). As análises baseadas em MS permitiram a identificação provisoriamente de alcaloides aporfínicos, benzilisoquinolinicos, oxoaporfinicos e tetrahidroprotoberberínicos nas folhas de ambas as espécies, sendo os tetrahidroprotoberberínicos observados como constituintes majoritários nas folhas de O. amazonicum. A análise de docking molecular na estrutura de Torpedo californica (TcAChE), sugeriu atividade moderada para as substâncias desreplicadas, enquanto os derivados benzilados planejados foram descritos como altamente ativos indicando que interações do tipo π e baseadas em carga podem ser determinantes para o aumento do potencial de inibição frente à enzima AChE, além de destacar a potencialidade de derivados N-benzilados. Os procedimentos de semissíntese, a partir dos alcaloides estefolidina e isocoripalmina possibilitaram a obtenção dos derivados benziltetrahidroprotoperberínicos, (-)-(7S,13aS) -7- benzilestefolidina, (-)-(7R,13aS) -7- benzilestefolidina, (-)-(S)-2-O-benzilestefolidina, (-)-(S)-10-O-benzilestefolidina, (-)-(S)-2-O-isocoripalmina e (-)-(S)-O-O-dibenzilestefolidina, sendo os alcaloides (-)-(7S,13aS)-7-benzilestefolidina, (-)-(7R,13aS)-7-benzilestefolidina e (-)-(S)-10-O-benzilestefolidina descritos pela primeira vez na literatura. Os ensaios com ICER demonstraram porcentagens de inibição variando entre 35,22-90,49% para as substâncias testadas, com os derivados benzilados apresentando melhores resultados que seus precursores. Essas observações, juntamente com as principais interações destacadas nas análises de docking molecular, podem ser úteis no design de novos AChEIs. No geral, a abordagem proposta demonstrou a utilidade do alcaloide estefolidina como um modelo adequado para o design racional de AChEIs, podendo servir de base para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da doença de Alzheimer. Onychopetalum is a Neotropical genus botanically close to the Unonopsis genus, whose species are used in traditional medicine to treating neurodegenerative disease, such as Alzheimer's disease (AD). Phytochemical studies point to Unonopsis as a promising source of alkaloids, substances previously reported as potential inhibitors of the enzyme acetylcholinesterase (AChEIs), while the alkaloid composition of Onychopetalum remains almost unexplored. The acetylcholinesterase enzyme (AChE) remains a highly viable target for the symptomatic improvement of AD, and is currently the main strategies for the treatment of this disease. Therefore, the objective of the present work was to prospect potential AChEIs in leaves of the species O. amazonicum and O. periquino through the integration of mass spectrometry (MS) based analysis, molecular docking studies, semisynthetic modifications and pharmacological assays by capillary enzyme reactor (ICER). The MS based analysis allowed the tentative identification of aporphine, benzyltetrahydroisoquinoline, oxoaporphine and tetrahydroprotoberberine alkaloids on the leaves of both species, tetrahydroprotoberberine being observed as major constituents in the leaves of O. amazonicum. Docking analysis based on the crystal structure of Torpedo californica AChE (TcAChE) suggested moderate activity for the dereplicated substances, while the planned benzylated derivatives were described as highly active, indicating that π-type and charge-based interactions may be determinant for increasing the inhibition potential against AChE enzyme, and highlighted the N-benzylated derivatives as potential AChEIs. Semisynthesis procedures from stepholidine and isocorypalmine alkaloids allowed the obtention of benzyltetrahydroprotoperberines derivatives (-)-(7S, 13aS) -7-benzylstepholidine, (-)-(7R,13aS)-7-benzylstepholidine, (-)-(S)-2-O-benzylstepholidine, (-)-(S)-10-O-benzylstepholidine, (-)-(S)-2-O-benzylisocorypalmine, (-)-(S)-2-O-benzylstepholidine and (-)-(S)-O-O-dibenzylstepholidine, being the alkaloids (-)-(7S, 13aS)-7-benzylstepholidine, (-)-(7R,13aS)-7-benzylstepholidine and (-)-(S)-10-O-benzylstepholidine, described for the first time in the literature. The ICER assays showed inhibition percentages varying between 35.22-90.49% for the tested substances, with benzylated derivatives presenting better results than their precursors. These observations, along with the key interactions highlighted in molecular docking analysis, may be helpful in designing new AChEIs. Overall, the proposed approach demonstrated the usefulness of stepholidine alkaloid as a suitable model for the rational design of AChEIs, therefore, these results can be useful in the development of new drugs for the treatment of Alzheimer's disease. Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES 2020-07-29T17:01:30Z 2019-11-19 Tese LIMA, Bruna Ribeiro de. Prospecção de inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChE) em espécies do gênero Onychopetalum (Annonaceae) para o tratamento da doença de Alzheimer. 2019. 187 f. Tese (Doutorado em Química, Universidade Federal do Amazonas, Manaus, 2019. https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/7860 por Acesso Aberto application/pdf Universidade Federal do Amazonas Instituto de Ciências Exatas Brasil UFAM Programa de Pós-graduação em Química |
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Onychopetalum é um gênero Neotropical botanicamente próximo ao gênero Unonopsis, cujas espécies são utilizadas na medicina tradicional no tratamento de doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer (DA). Estudos fitoquímicos apontam Unonopsis como fonte promissora de alcaloides, substâncias previamente reportadas como potenciais inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChEIs), enquanto que a composição alcaloídica de Onychopetalum permanece praticamente inexplorada. A enzima acetilcolinesterase (AChE) continua a ser um alvo altamente viável para a melhora sintomática da DA, constituindo atualmente uma das principais estratégias para o tratamento dessa doença. Portanto, o objetivo do presente trabalho foi prospectar potenciais AChEIs nas folhas das espécies O. amazonicum e O. periquino através da integração de análises baseadas em espectrometria de massas (MS), estudos de docking molecular, modificações semissintéticas e ensaios farmacológicos por meio de biorreatores enzimáticos capilares (ICER). As análises baseadas em MS permitiram a identificação provisoriamente de alcaloides aporfínicos, benzilisoquinolinicos, oxoaporfinicos e tetrahidroprotoberberínicos nas folhas de ambas as espécies, sendo os tetrahidroprotoberberínicos observados como constituintes majoritários nas folhas de O. amazonicum. A análise de docking molecular na estrutura de Torpedo californica (TcAChE), sugeriu atividade moderada para as substâncias desreplicadas, enquanto os derivados benzilados planejados foram descritos como altamente ativos indicando que interações do tipo π e baseadas em carga podem ser determinantes para o aumento do potencial de inibição frente à enzima AChE, além de destacar a potencialidade de derivados N-benzilados. Os procedimentos de semissíntese, a partir dos alcaloides estefolidina e isocoripalmina possibilitaram a obtenção dos derivados benziltetrahidroprotoperberínicos, (-)-(7S,13aS) -7- benzilestefolidina, (-)-(7R,13aS) -7- benzilestefolidina, (-)-(S)-2-O-benzilestefolidina, (-)-(S)-10-O-benzilestefolidina, (-)-(S)-2-O-isocoripalmina e (-)-(S)-O-O-dibenzilestefolidina, sendo os alcaloides (-)-(7S,13aS)-7-benzilestefolidina, (-)-(7R,13aS)-7-benzilestefolidina e (-)-(S)-10-O-benzilestefolidina descritos pela primeira vez na literatura. Os ensaios com ICER demonstraram porcentagens de inibição variando entre 35,22-90,49% para as substâncias testadas, com os derivados benzilados apresentando melhores resultados que seus precursores. Essas observações, juntamente com as principais interações destacadas nas análises de docking molecular, podem ser úteis no design de novos AChEIs. No geral, a abordagem proposta demonstrou a utilidade do alcaloide estefolidina como um modelo adequado para o design racional de AChEIs, podendo servir de base para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da doença de Alzheimer. |
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