Modulação da via da quinurenina na malária

Santos, Rafaella Oliveira dos; http://lattes.cnpq.br/1340016472735687

Tese

Modulação da via da quinurenina na malária

A malária ainda é considerada um problema de saúde pública mundial. No Brasil, a espécie predominante é o Plasmodium vivax (Pv), responsável por mais de 80% dos casos. De acordo com estudos publicados, a resposta imunológica inapropriada contra infecções parasitárias é considerada um dos principa...

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Autor principal:	Santos, Rafaella Oliveira dos
Outros Autores:	http://lattes.cnpq.br/1340016472735687
Grau:	Tese
Idioma:	por
Publicado em:	Universidade Federal do Amazonas 2021
Assuntos:	Malária - Tratamento Epidemiologia - Pesquisa CIENCIAS BIOLOGICAS: IMUNOLOGIA Malária Indoleamina 2,3 – dioxigenase Triptofano Quinurenina Células T reguladoras
Acesso em linha:	https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/8273

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De acordo com estudos publicados, a resposta imunológica inapropriada contra infecções parasitárias é considerada um dos principais impulsionadores da patogênese da malária, e isso pode ser consequência de uma resposta imune suprimida. Pesquisas mostraram que a indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), enzima que converte triptofano (TRP) em quinurenina (KYN), é impulsionada em parte pela inflamação e que sua alta expressão tem papel fundamental no aumento exacerbado da KYN. A KYN, metabólito imunossupressor, se liga ao fator de transcrição AhR presente nas células T, induzindo uma maior frequência de células T reguladoras (Tregs) CD4+CD25+FoxP3+ e a supressão, anergia e morte de células T efetoras. No entanto, o papel da via da KYN na patogênese da malária ainda não foi completamente esclarecido. Para isso, o objetivo do estudo é investigar o funcionamento da resposta imunológica frente a elevados níveis de KYN e demonstrar a influência desse metabólito na maior expressão de células Tregs na malária vivax. TRP, KYN e citocinas pró-inflamatórias foram quantificadas por HPLC e CBA, em pacientes infectados com Pv. Para avaliar a expressão de células Tregs, os PBMCs dos pacientes foram submetidos a imunofenotipagem por citometria de fluxo. Com intuito de compreender a atividade da IDO na malária, os PBMCs de doadores saudáveis foram estimulados in vitro com lisados de eritrócitos infectados por Pv (iPV- RBC) na presença ou ausência de inibidores da MyD88, enzima IDO e do AhR. Em nossos resultados, mostramos o aumento nos níveis de KYN, expressão de AhR e maior proliferação de células Tregs CD4+CD25+FoxP3+. Adicionalmente, esses dados foram acompanhados do aumento de citocinas pró-inflamatórias em especial IFN-y o qual possui uma correlação positiva com a razão de KYN/TRP, em pacientes com malária antes do tratamento, em comparação com pacientes após o tratamento, o mesmo acontece em pacientes que apresentaram apenas um episódio de malária em comparação a indivíduos com malária prévia. A maior frequência de células Tregs vem acompanhada de maior expressão de AhR e KI-67 nessa população celular. Da mesma forma, ao avaliarmos in vitro, os níveis de KYN se mantiveram elevados com maior expressão de células Tregs, quando inibimos a IDO ou o AhR a frequência de células Tregs reduziu. Com isso, nossos dados reforçam que as células Tregs estão mais expressas na malária e que esse aumento pode estar relacionado a atividade da KYN ao se ligar ao receptor AhR. Malaria is still considered a worldwide public health problem. In Brazil, the predominant species is Plasmodium vivax (Pv), responsible for more than 80% of cases. According to published studies, the inappropriate immune response against parasitic infections is considered to be a major driver of the pathogenesis of malaria, and this may be a consequence of a suppressed immune response. Research has shown that indoleamine 2,3-dioxigenase (IDO), an enzyme that converts tryptophan (TRP) to kynurenine (KYN), is driven in part by inflammation and that its high expression plays a key role in the exacerbated increase in KYN. KYN, an immunosuppressive metabolite, binds to AhR transcription factor present in T cells, inducing a higher frequency of regulatory T cells (Tregs) CD4+CD25+FoxP3+ and suppression, anergy and death of effector T cells. However, the role of the KYN pathway in the pathogenesis of malaria has not been fully clarified. For this, the objective of the study is to investigate the functioning of the immune response to high levels of KYN and to demonstrate the influence of this metabolite on the greater expression of Treg cells in vivax malaria. TRP, KYN and pro-inflammatory cytokines were quantified by HPLC and CBA, in patients infected with Pv. To evaluate the expression of Treg cells, the PBMCs of the patients were submitted to immunophenotyping by flow cytometry. In order to understand the activity of IDO in malaria, PBMCs from healthy donors were stimulated in vitro with red cell lysates infected with Pv (iPV-RBC) in the presence or absence of inhibitors of MyD88, enzyme IDO and AhR. In our results, show an increase in KYN levels, AhR expression and increased proliferation of CD4+CD25+FoxP3+ Treg cells. Additionally, these data were accompanied by an increase in proinflammatory cytokines, especially IFN-y which has a positive correlation with the KYN/TRP ratio, in patients with malaria before treatment, compared with patients after treatment, the same it happens in patients who had first malaria episode of compared to individuals with previous malaria. The higher frequency of Treg cells is accompanied by higher expression of AhR and proliferation in this cell population. Likewise, when evaluating in vitro, KYN levels remained high with greater expression of Treg cells, when we inhibited IDO or AhR the frequency of Treg cells decreased. Thus, our data reinforce that Treg cells are more expressed in malaria and that this increase may be related to KYN activity when it binds to the AhR transcription factor. 2021-05-19T17:49:57Z 2021-02-26 Tese SANTOS, Rafaella Oliveira dos. Modulação da via da quinurenina na malária. 2021. 132 f. Tese (Doutorado em Imunologia Básica e Aplicada) - Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM), 2021. https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/8273 por Acesso Aberto http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ application/pdf Universidade Federal do Amazonas Instituto de Ciências Biológicas Brasil UFAM Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada
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