O melanoma corresponde a 3% dos diagnósticos de neoplasia, entretanto,
apresenta alta mortalidade, devido sua rápida evolução. Caracteriza-se pelo
crescimento desordenado de melanócitos e, dentre os seus fatores de risco
estão a exposições a raios UV ou predisposição genética. O tratamento consiste
basicamente na remoção do tumor e quimioterapia. Assim, a busca por novas
terapias com menos efeitos adversos e que apresentem maior tempo de
sobrevida de pacientes é constante. O lapachol, uma naftoquinona isolada
primeiramente da serragem do Ipê-roxo (Tabebuia avellanedae), juntamente
com seus derivados, apresenta atividade contra diversas linhagens de câncer, e
tem sido alvo de muitos estudos nesse campo. Métodos computacionais
permitem estudar a melhoria de estruturas químicas candidatas a fármacos de
forma mais ágil, poupando recursos na seleção de moléculas que serão
sintetizadas e testadas, além de aumentar as chances de sucesso do estudo.
Nesse contexto, esta pesquisa objetivou avaliar derivados da β-lapachona,
obtida a partir do lapachol, como agentes antimelanoma, por meio de análises in
silico e in vitro. Os derivados foram planejados com base na literatura e
submetidos a análise de ancoragem molecular (docking), predições
farmacocinéticas e toxicológicas in silico, síntese, caracterização estrutural e
análise de citotoxicidade. Foram avaliados 137 derivados por docking frente as
enzimas Metaloproteinases de Matriz-2 e -9; BRAFV600E. Destes, oito foram
selecionados e sintetizados a partir de 2,52 g de lapachol extraído da serragem
do Ipê-roxo. Os derivados foram purificados por cromatografia de coluna e sua
estrutura química confirmada por RMN de 1H (CDCl3; 500 MHz). Então sua
citotoxicidade foi avaliada inicialmente pelo teste de Artemia salina e,
posteriormente, contra fibroblastos humanos MRC-5. Dos derivados sintetizados
com rendimentos que variaram de 24% (11) a 88% (7), sete são inéditos na
literatura. Os resultados do docking sugerem que essas moléculas podem ser
potenciais inibidores de alvos moleculares de tumores malignos, devido a
afinidade de ligação pelas proteínas selecionadas. No teste contra A. salina, os
derivados 3 e 8 apresentaram CL50 de 67,36 e 314,86 μg/mL. respectivamente,
e os demais não apresentaram toxidade significativa. Por outro lado, no teste
contra células MRC-5, todos os derivados reduziram a viabilidade celular abaixo
de 20 % após 48 horas na concentração de 100 μM, e os derivados 5, 7, 8 e 11
apresentaram IC50 de 48,54, 46,96, 45,65 e 55,24 μM, respectivamente, após 72
horas. Os resultados observados indicam as substâncias desenvolvidas neste
trabalho como candidatas promissoras a futuras investigações com análises
mais específicas sobre seu potencial antimelanoma, em especial a molécula 8,
devido a apresentar menor valor de IC50 para células normais de MRC-5 e maior
letalidade para Artemia salina. Outra perspectiva futura pode estar associada a
escolha de formulações que melhorem suas características de solubilidade, para
aumentar sua biodisponibilidade.
|
