As leishmanioses são um grupo de doenças tropicais negligenciadas causadas por
diferentes parasitas do gênero Leishmania. Estas doenças são endêmicas em 98 países e
afetam de 12 a 15 milhões de pessoas no mundo anualmente. Os tratamentos atuais
apresentam muitos efeitos colaterais, tempo de utilização prolongado e muitas vezes falha
terapêutica. Devido a este panorama, existe a necessidade de buscar substâncias com
potencial antileishmania. Uma abordagem moderna de descoberta de fármacos consiste
na utilização de métodos computacionais como o docking molecular, que permite
selecionar moléculas com maior probabilidade de se obter resultados experimentais
positivos. Triperpenos pentacíclicos têm sido relatados como moléculas potenciais
antileishmania. Apesar disso, os triterpenos α e β amirinas têm sido pouco investigados.
Nesse estudo foi realizado um planejamento racional e desenho de derivados utilizando
como esqueleto base os triterpenos α e β amirinas. Todas as modificações foram em torno
do C-3 que está funcionalizado com um álcool. A primeira série de derivados consistem
em sulfonamidas de cadeia n-alquílica e sulfonamidas arílicas orto e para substituídas. A
segunda série de derivados consistem em heterociclos de 5 membros, fundidos ao
esqueleto principal. As estruturas desenhadas foram convertidas em formato 3D e
otimizadas. Foi utilizada a enzima CYP51 de Leishmania infantum (PDB: 3L4D) e o
programa GOLD para realização do docking molecular. Foram selecionados seis
derivados da série de sulfonamidas alquílicas (3/4, 5/6 e 9/10), oito derivados da série de
sulfonamidas arílicas (21/22, 29/30, 41/42 e 45/46) e oito derivados da série de
heterociclos (55/56, 59/60, 61/62 e 63/64), que apresentaram melhor perfil de interações
químicas e energia livre de ligação. Os derivados apresentados em pares correspondem
aos isômeros α e β. Para síntese dos derivados foram utilizados os triterpenos α e β
amirinas extraídos e purificados da resina de Protium sp. Para a síntese da série de
sulfonamidas arílicas foi utilizado o intermediário 3-amino α e β amirina que foi tratado
com diferentes cloretos de sulfonila para obtenção dos derivados 29/30 (4-
acetamidobenzeno sulfonamida de α e β amirina), 41/42 (4-nitrobenzeno sulfonamida de
α e β amirina), 45/46 (4-clorobenzeno sulfonamida de α e β amirina) com rendimentos
que variaram entre 45 – 71 %. Todos os derivados sulfonamidas obtidos são inéditos na
literatura. Para a série de heterociclos foi utilizado o intermediário 2-bromo-3-oxo α e β
amirina, que foi condensado com diferentes nucléofilos. Foi o obtido o derivado 63/64
(derivado aminotiazol α e β amirina), com rendimento de 99%, um exemplo de
modificação molecular já reportado em outros triterpenos, porém é a primeira vez inserido
em α e β amirinas. O presente estudo utilizou metodologias computacionais aliadas a
métodos de planejamento racional, visando a seleção e semissíntese de moléculas com
atividade biológica antileishmania. As moléculas sintetizadas nesse trabalho serão
encaminhadas para avaliação biológica para confirmação do seu potencial como
fármacos.
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