Tese

Síntese de derivados carbazólicos e beta-carbolínicos e avaliação da atividade antimalárica in vitro

O constante aumento no número de casos de resistências aos medicamentos atuais utilizados no tratamento da malária tem incentivado estudos sobre a descoberta de novas drogas potencialmente ativas. Trabalhos anteriores realizados pelo LAPAAM/INPA revelaram a atividade antimalárica in vitro e também i...

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Autor principal: Montoia, Andreia
Outros Autores: http://lattes.cnpq.br/9282136673147126
Grau: Tese
Idioma: por
Publicado em: Universidade Federal do Amazonas 2018
Assuntos:
Malária
Carbazol
Alcaloides beta-carbolínicos
Plasmodium falciparum
Ciclização Pictet–Spengler
CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA: QUÍMICA
Acesso em linha: http://tede.ufam.edu.br/handle/tede/6198
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spelling oai:https:--tede.ufam.edu.br-handle-:tede-61982020-02-13T19:50:01Z Síntese de derivados carbazólicos e beta-carbolínicos e avaliação da atividade antimalárica in vitro Montoia, Andreia Pohlit, Adrian Martin http://lattes.cnpq.br/9282136673147126 http://lattes.cnpq.br/1374256752569626 Passo, Joel Aparecido Costa, Emmanoel Vilaça Silva, Luiz Francisco Rocha e Malária Carbazol Alcaloides beta-carbolínicos Plasmodium falciparum Ciclização Pictet–Spengler CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA: QUÍMICA O constante aumento no número de casos de resistências aos medicamentos atuais utilizados no tratamento da malária tem incentivado estudos sobre a descoberta de novas drogas potencialmente ativas. Trabalhos anteriores realizados pelo LAPAAM/INPA revelaram a atividade antimalárica in vitro e também in vivo de alcaloides indólicos, tais como elipticina, olivacina e derivados. O grande desafio tem sido encontrar outras estruturas indólicas, de mais fácil obtenção e que apresente atividade antimalárica similar ou superior às encontradas nestas estruturas. Nessa busca, derivados tricíclicos com núcleo indólicos obtidos a partir esqueletos carbazólicos e -carbolínicos foram sintetizados e avaliados frente a ensaios in vitro. No total foram sintetizados vinte e três derivados, dos quais dezoito foram avaliados em ensaios biológicos in vitro contra cepas K1 de P. falciparum e citotoxidade em células não tumorais (MRC-5). Também foram submetidos aos ensaios, as cinco substâncias comerciais norhamano (23), harmina (24), harmano (25), harmalina (27) e carbazol (29). As principais reações utilizadas foram nitração, desmetilação, formação de sais através do borbulhamento de cloreto de hidrogênio, reação de condensação de Pictet-Splenger e alquilação, a qual formou o composto inédito na literatura 9-(2,3-diidroxi)-harmano (25.1). Entre os derivados submetidos aos ensaios antimaláricos, o 3-nitro-carbazol (29.2), O-acetil-harmol (26.1) e o sal de harmina.HCl (24.4) foram os mais ativos com CI50 8,87 M , 12,2 M e CI50 19,31 M, respectivamente. O 8-nitroharmano (25.2) e o 9-(2,3-diidropropil)-harmano (25.1) tiveram sua atividade potencializada com valores de IC50 inferiores ao harmano. E entre as substâncias comerciais, as mais ativas foram a harmalina com CI50 14,7 M e o norharmano com CI50 17,67 M. De maneira geral todos as estruturas estudas neste trabalho apresentaram baixa toxicidade em células normais com viablidade maior que 50 %, na concentração de 50 g/mL, com exceção do 6-nitro-harmano (25.3) e do O-acetil-harmol, cujas viablidades foram inferiores a 25%. The steady increase in the number of current drug resistance cases used without malaria treatment has encouraged studies on a discovery of potentially active new drugs. In previous work by LAPAAM / INPA has revealed the in vitro and in vivo antimalarial activity of indole alkaloids, such as elipticine, olivacin and derivatives. The great challenge has been found other indolic structures, which are easier to obtain and which present similar or superior antimalarial activity as found in these structures. In this search, nucleic acid tricyclic derivatives obtained from carbazolic and -carbolinic skeletons were synthesized and attributes against in vitro assays. In total, twenty-three derivatives were synthesized, of which eighteen were evaluated in vitro biological assays against K1 P. falciparum strains and cytotoxicity in non-tumor cells (MRC-5). In addition were submitted to the tests five commercial substances harmine (24), harmane (25), harmaline (27) and carbazole (29). As the main reactions for the nitration, demethylation, formation of salts through hydrogen chloride bubbling, condensation reaction of Pictet-Splenger and alkylation, a quality formed by the unpublished compound in the 9-(2,3-dihydroxy)-harmano (25.1). Among the derivatives submitted antimalarial assays, 3-nitrocarbazole (29.4), O-acetyl-harmol (26.1) and the harmine salt HCl (24.4) were the most active with IC50 8,87 M, 12,2 M and IC50 19,31 M, respectively. The 8-nitroharmano (25.2) and the 9-(2,3-dihydropropyl)-harmane (25.1) had their activity potentiated with IC50 values lower than the harmane. And more active commercial substances harmaline with IC50 14,7 M and the norharman with IC50 17.67 M. According to the factory, there is no concentration of 50 g / mL, except for 6-nitro-harmano (25.3) and O-acetyl-harmol, whose lower viability is less than 25%. CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior Período de embargo: 02/03/2018 a 12/02/2020 2018-03-02T15:45:50Z 2017-10-04 Tese MONTOIA, Andreia. Síntese de derivados carbazólicos e beta-carbolínicos e avaliação da atividade antimalárica in vitro. 2017. 208 f. Tese (Doutorado em Química) - Universidade Federal do Amazonas, Manaus, 2017. http://tede.ufam.edu.br/handle/tede/6198 por Acesso Aberto http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ application/pdf Universidade Federal do Amazonas Instituto de Ciências Exatas Brasil UFAM Programa de Pós-graduação em Química
institution TEDE - Universidade Federal do Amazonas
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