Avaliação do potencial farmacológico de derivados semissintéticos de terpenos obtidos do óleo de copaíba (Copaifera spp.- Fabaceae)

Souza, Fábio Cicalise de; http://lattes.cnpq.br/1865728715461294

Tese

Avaliação do potencial farmacológico de derivados semissintéticos de terpenos obtidos do óleo de copaíba (Copaifera spp.- Fabaceae)

O óleo de copaíba oriundo de diversas espécies do gênero copaifera tem sido utilizado há muitos anos, comercialmente, em virtude de sua possível ação modulatória sobre processos inflamatórios. Estudos fitoquímicos das espécies, que elucidam sua composição química, fracionada em sesquiterpenos e d...

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Autor principal:	Souza, Fábio Cicalise de
Outros Autores:	http://lattes.cnpq.br/1865728715461294
Grau:	Tese
Idioma:	por
Publicado em:	Universidade Federal do Amazonas 2019
Assuntos:	Copaíba Diterpenos Agentes antiinflamatórios - Derivados CIÊNCIAS DA SAÚDE: FARMÁCIA Copaíba (Copaifera L.) Diterpenos Docking Modificação estrutural Antiinflamatório Derivado Ibuprofeno Pleurisia
Acesso em linha:	https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/7266

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Estudos fitoquímicos das espécies, que elucidam sua composição química, fracionada em sesquiterpenos e diterpenos, tem sido realizados. Apesar do óleo bruto ser bastante estudado, o conhecimento do efeito de suas substâncias isoladas é escasso, e poucos são os estudos sobre modificações estruturais desses ácidos diterpênicos, buscando melhorar suas atividades biológicas. Neste sentido o presente trabalho teve como objetivos o isolamento dos ácidos diterpênicos majoritários presentes no óleo de Copaifera multijuga: ácidos copálico e 3-hidróxi-copálico e Copaifera reticulata: ácido hardwíckiico, realizando-se modificações estruturais nos 2 (dois) primeiros, por reações químicas de baixo custo e otimizadas, bem como ensaios in vitro e in vivo da substância com melhor screening antiinflamatório e posteriormente estudo in silico. Após o isolamento, as substâncias foram semissintetizadas e suas estruturas elucidadas por análise de RMN 1H e 13C, e por conseguinte, testadas em ensaio de viabilidade celular e teste de verificação da atividade de inibição do TNF-α in vitro. O modelo in vivo de pleurisia/pleurite em camundongos balb-c foi realizado com a substância de melhor screening anti-inflamatório (ACD13B-esterificação do ibuprofeno com o ácido 3-hidróxi-copálico), assim como ensaio de expressão da proteína IKB-α. Alem disso, o ensaio de gastrotoxicidade também foi procedido com a mesma substância. Os derivados semissintetizados foram: ACD4-epoxidação do ácido copálico, ACD13B-esterificação do ibuprofeno com o ácido 3-hidróxi-copálico e ACD51-acilação do anidrido ftálico com o ácido 3-hidróxi-copálico. O ACD13B não apresentou potencial citotóxico na linhagem THP-1 quando testado na concentração de 2 µM. As demais substâncias não apresentaram citotoxicidade nas concentrações testadas. Além disso, o ACD13B inibiu significativamente a produção de TNF-α em células THP-1 estimuladas por LPS. Em animais com pleurisia induzida o ACD13B reduziu em torno de 40% o total de leucócitos e em até 50% o número de mononucleares na dose de 100 mg/Kg por via intraperitonial (IP). Houve também inibição da pIKB-α. O ACD13B apresentou menor efeito gastrotóxico quando comparado ao ibuprofeno em camundongos. O estudo de docking revelou a afinidade e o modo de interação da substância ACD13B em COX-2 e COX-1, identificando interações hidrofóbicas e hidrofílicas. Os resultados obtidos indicam que o derivado do ibuprofeno com o acido 3-hidróxi copálico apresenta-se como um protótipo de fármaco anti-inflamatório com menor efeito gastrotóxico que o ibuprofeno, o qual pode ser futuramente explorado quanto a outras propriedades funcionais e terapêuticas. Copaiba oil from several species of the genus copaifera has been used for many years, commercially, because of its possible modulatory action on inflammatory processes. Phytochemical studies of the species, which elucidate their chemical composition, fractionated in sesquiterpenes and diterpenes, have been performed. Although crude oil is well studied, it is scarce to know the effect of its isolated substances, and there are few studies on the structural modifications of these diterpene acids, seeking to improve their biological activities. In this sense, the present work had as objectives the isolation of the majority diterpenic acids present in the Copaifera multijuga oil: copalic and 3-hydroxy-copalic acids and Copaifera reticulata: hardwickiic acid, with structural modifications in the 2 (two) lowcost and optimized chemistries, as well as in vitro and in vivo assays of the substance with the best anti-inflammatory screening and subsequent in silico studies. After isolation, the substances were semi-synthesized and their structures elucidated by 1H and 13C NMR analysis, and therefore, tested in cell viability assay and TNF-α inhibition activity check test in vitro. The in vivo model of pleurisy/pleuritis in balb-c mice was performed with the best anti-inflammatory substance (ACD13B-esterification of ibuprofen with 3-hydroxy-copalic acid), as well as expression assay of IKB-α protein. In addition, the gastrointestinal test was also performed with the same substance. The semi-synthesized derivatives were: ACD4- epoxidation of copalic acid, ACD13B-esterification of ibuprofen with 3-hydroxy-copalic acid and ACD51-acylation of phthalic anhydride with 3-hydroxy-copalic acid. ACD13B showed no cytotoxic potential in the THP-1 line when tested at the concentration of 2 μM. The other substances did not present significant cytotoxicity at concentrations tested. In addition, ACD13B significantly inhibited TNF-α production in LPS-stimulated THP-1 cells. In animals with induced pleurisy, ACD13B reduced the total number of leukocytes by 40% and the number of mononuclear cells at a dose of 100 mg/kg intraperitoneally (IP) by up to 50%. There was also inhibition of pIKB-α. ACD13B presented a lower gastrointestinal effect when compared to ibuprofen in mice. The docking study revealed the affinity and mode of interaction of the substance ACD13B in COX-2 and COX-1, identifying hydrophobic and hydrophilic interactions. The results indicate that the ibuprofen derivative with 3-hydroxy copalic acid is a prototype of an anti-inflammatory drug with a lower gastrointestinal effect than ibuprofen, which may be explored in the future for other functional and therapeutic properties. 2019-07-19T13:55:09Z 2018-12-17 Tese SOUZA, Fábio Cicalise de. Avaliação do potencial farmacológico de derivados semissintéticos de terpenos obtidos do óleo de copaíba (Copaifera spp.- Fabaceae). 2018. 107 f. Tese (Doutorado em Inovação Farmacêutica) - Universidade Federal do Amazonas, Manaus, 2018. https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/7266 por Acesso Aberto http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ application/pdf Universidade Federal do Amazonas Faculdade de Ciências Farmacêuticas Brasil UFAM Programa de Pós-graduação em Inovação Farmacêutica
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Avaliação do potencial farmacológico de derivados semissintéticos de terpenos obtidos do óleo de copaíba (Copaifera spp.- Fabaceae)

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