Avaliação do efeito leishmanicida e imunomodulador da furazolidona e seus produtos da complexação com ciclodextrinas sobre a infecção por Leishmania (l.) Infantum
A leishmaniose visceral (LV) é uma doença sistêmica causada por protozoários do gênero Leishmania e transmitida por flebotomíneos. O diagnóstico e o tratamento precoce continuam sendo os principais mecanismos de controle da LV, entretanto, a farmacoterapia disponível ainda é limitada e a busca...
| Autor principal: | Feitosa, Ivan Brito |
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| Outros Autores: | http://lattes.cnpq.br/1512450702820135, 0000-0002-9056-199X |
| Grau: | Tese |
| Idioma: | por |
| Publicado em: |
Universidade Federal do Amazonas
2022
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| Assuntos: | |
| Acesso em linha: |
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oai:https:--tede.ufam.edu.br-handle-:tede-86672022-02-04T05:03:29Z Avaliação do efeito leishmanicida e imunomodulador da furazolidona e seus produtos da complexação com ciclodextrinas sobre a infecção por Leishmania (l.) Infantum Evaluation of the leishmanicidal and immunomodulator effect of furazolidone and its complex products with cyclodextrins on infection with Leishmania (L.) infantum Feitosa, Ivan Brito Costa, Allyson Guimarães da http://lattes.cnpq.br/1512450702820135 http://lattes.cnpq.br/7531662673281014 Lopes, Antônio Luiz Ribeiro Boechat Barcellos, José Fernando Marques Mesquita, Elieth Afonso de 0000-0002-9056-199X Leishmaniose visceral - Tratamento CIENCIAS BIOLOGICAS Leishmaniose visceral Furazolidona Complexação com ciclodextrina Imunomodulação A leishmaniose visceral (LV) é uma doença sistêmica causada por protozoários do gênero Leishmania e transmitida por flebotomíneos. O diagnóstico e o tratamento precoce continuam sendo os principais mecanismos de controle da LV, entretanto, a farmacoterapia disponível ainda é limitada e a busca de novos tratamentos para LV continua sendo uma emergência médica mundial. Desta forma, o objetivo deste trabalho consiste em avaliar in vitro a atividade citotóxica, leishmanicida e imunomoduladora em macrófagos (M1 e M2) da furazolidona (FZD) e seus produtos de complexação com ciclodextrina (FZD-CD) em diferentes proporções de concentração sobre a infecção de Leishmania (L.) infantum. Inicialmente foi realizada uma revisão sistemática, seguindo a estratégia PICO (Problema, Intervenção, Comparação e Desfecho), com intuito de estabelecer quais os mecanismos imunes estão descritos sobre os efeitos da administração da FZD. Em seguida, foram realizados ensaios de atividade in vitro: teste de citotoxicidade (células de linhagem de macrófagos murinos J774), inibição de crescimento de 50% de formas promastigotas (IC50), inibição de crescimento de 50% de formas amastigotas (ICA50) de Leishmania (L.) infantum, estimativa do índice de seletividade (IS), análise de fagocitose por contagem de zimosan, dosagem de espécies reativas de oxigênio (EROS) e oxido nítrico (NO), além da imunofenotipagem de macrófagos M1 e M2. Como resultado da revisão sistemática foram encontrados 943 trabalhos, sendo 605 selecionados após remoção de duplicação, 35 mantiveram-se para elegibilidade e destes, 4 responderam a pergunta norteadora e foram incluídos. Os trabalhos inclusos indicaram que a administração de FZD pode induzir vias pró ou anti-inflamatórias, com o provável aumento da expressão de EROS e modulação de vias apoptóticas. Os ensaios experimentais revelaram que dos 12 produtos de complexação, a mistura física de FZD com β-ciclodextrina na proporção 1:2 e a mistura física de FZD com hidroxipropril-β-ciclodextrina (MFHFZD) na proporção 1:1 apresentaram efeitos leishmanicidas nas formas promastigotas, amastigotas e com menor citotoxicidade (valores de IS de 13,8 e 499,37 µg/mL, respectivamente; considerando os dados leishmanicidas contra amastigotas) quando comparada a furazolidona (valor de IS de 2,52 µg/mL). Somente A FZD livre na concentração de 0,3 µg/mL aumentou a taxa de fagocitose e na concentração de 3 µg/mL estimulou a produção de NO. A mistura física de FZD com hidroxipropril-β-ciclodextrina na proporção 1:1 induziu a formação de EROS na concentração de 3 µg/mL. Por fim, A FZD e MFHFZD 1:1 não apresentaram aumento significativo na porcentagem de macrófagos polarizados em M1 e M2 in vitro, sendo nossa hipótese parcialmente testada, onde a complexação da furazolidona com as ciclodextrinas originou complexos e agregados do tipo não-complexos com efeito leishmanicida, com baixa toxicidade, estimulando a fagocitose e a produção de EROS e NO, porém, não levando a polarização de macrófagos no perfil M1 em modelo in vitro de infecção por Leishmania (L.) infantum. Visceral leishmaniasis (VL) is a systemic disease caused by protozoa of the genus Leishmania and transmitted by sandflies. Early diagnosis and treatment remain the main mechanisms of VL control, however, the available pharmacotherapy is still limited and the search for new treatments for VL remains a worldwide medical emergency. Thus, the objective of this work is to evaluate in vitro the cytotoxic, leishmanicidal and immunomodulatory activity in macrophages (M1 and M2) of furazolidone (FZD) and its complexation products with cyclodextrin (FZD-CD) at different concentration ratios on the Leishmania (L.) infantum infection. Initially, a systematic review was carried out, following the PICO strategy (Problem, Intervention, Comparison and Outcome), in order to establish which immune mechanisms are described on the effects of FZD administration. Then, in vitro activity assays were performed: cytotoxicity test (J774 murine macrophage lineage cells), 50% growth inhibition of promastigote forms (IC50), 50% growth inhibition of amastigote forms (ICA50) of Leishmania (L.) infantum, selectivity index estimation, phagocytosis analysis by zymosan count, dosage of reactive oxygen species and nitric oxide, in addition to the immunophenotyping of M1 and M2 macrophages. As a result of the systematic review, 943 papers were found, 605 were selected after removal of duplication, 35 remained for eligibility and of these, 4 answered the guiding question and were included. The studies included indicated that the administration of FZD can induce pro- or anti-inflammatory pathways, with the likely increase in the expression of reactive oxygen species and modulation of apoptotic pathways. Experimental tests revealed that of the 12 complexation products, the physical mixture of FZD with β-cyclodextrin in the proportion 1:2 and the physical mixture of FZD with hydroxypropyl-β-cyclodextrin in the proportion 1:1 had leishmanicidal effects in the promastigote and amastigote forms and with lower cytotoxicity (Selectivity Index [IS] values of 13.8 and 499.37 µg/mL, respectively; considering leishmanicidal data against amastigotes) when compared to furazolidone (IS value of 2.52 µg/mL). Only free FZD at a concentration of 0.3 µg/mL increased the rate of phagocytosis and at a concentration of 3 µg/mL it stimulated NO production. The physical mixture of FZD with hydroxypropyl-β-cyclodextrin in a 1:1 ratio induced the formation of reactive oxygen species at a concentration of 3 µg/mL. Finally, FZD and MFHFZD 1:1 did not show a significant increase in the percentage of macrophages polarized in M1 and M2, and our hypothesis was partially tested, where the complexation of furazolidone with cyclodextrins originated non-complex complexes and aggregates with leishmanicidal effect, with low toxicity, stimulating phagocytosis and production of reactive oxygen and nitric oxide species, but not leading to macrophage polarization in the M1 profile in an in vitro model of infection by Leishmania (L.) infantum. CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior 2022-02-03T20:28:42Z 2021-11-22 Tese FEITOSA, Ivan Brito. Avaliação do efeito leishmanicida e imunomodulador da furazolidona e seus produtos da complexação com ciclodextrinas sobre a infecção por Leishmania (l.) Infantum. 2022. 81 f. Tese (Doutorado em Imunologia Básica e Aplicada) - Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM), 2021. https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/8667 por Acesso Aberto http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ application/pdf Universidade Federal do Amazonas Instituto de Ciências Biológicas Brasil UFAM Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada |
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TEDE - Universidade Federal do Amazonas |
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Leishmania e transmitida por flebotomíneos. O diagnóstico e o tratamento precoce continuam
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é limitada e a busca de novos tratamentos para LV continua sendo uma emergência médica
mundial. Desta forma, o objetivo deste trabalho consiste em avaliar in vitro a atividade citotóxica,
leishmanicida e imunomoduladora em macrófagos (M1 e M2) da furazolidona (FZD) e seus
produtos de complexação com ciclodextrina (FZD-CD) em diferentes proporções de
concentração sobre a infecção de Leishmania (L.) infantum. Inicialmente foi realizada uma
revisão sistemática, seguindo a estratégia PICO (Problema, Intervenção, Comparação e
Desfecho), com intuito de estabelecer quais os mecanismos imunes estão descritos sobre os
efeitos da administração da FZD. Em seguida, foram realizados ensaios de atividade in vitro:
teste de citotoxicidade (células de linhagem de macrófagos murinos J774), inibição de
crescimento de 50% de formas promastigotas (IC50), inibição de crescimento de 50% de formas
amastigotas (ICA50) de Leishmania (L.) infantum, estimativa do índice de seletividade (IS),
análise de fagocitose por contagem de zimosan, dosagem de espécies reativas de oxigênio
(EROS) e oxido nítrico (NO), além da imunofenotipagem de macrófagos M1 e M2. Como
resultado da revisão sistemática foram encontrados 943 trabalhos, sendo 605 selecionados após
remoção de duplicação, 35 mantiveram-se para elegibilidade e destes, 4 responderam a pergunta
norteadora e foram incluídos. Os trabalhos inclusos indicaram que a administração de FZD pode
induzir vias pró ou anti-inflamatórias, com o provável aumento da expressão de EROS e
modulação de vias apoptóticas. Os ensaios experimentais revelaram que dos 12 produtos de
complexação, a mistura física de FZD com β-ciclodextrina na proporção 1:2 e a mistura física de
FZD com hidroxipropril-β-ciclodextrina (MFHFZD) na proporção 1:1 apresentaram efeitos
leishmanicidas nas formas promastigotas, amastigotas e com menor citotoxicidade (valores de
IS de 13,8 e 499,37 µg/mL, respectivamente; considerando os dados leishmanicidas contra
amastigotas) quando comparada a furazolidona (valor de IS de 2,52 µg/mL). Somente A FZD
livre na concentração de 0,3 µg/mL aumentou a taxa de fagocitose e na concentração de 3 µg/mL
estimulou a produção de NO. A mistura física de FZD com hidroxipropril-β-ciclodextrina na
proporção 1:1 induziu a formação de EROS na concentração de 3 µg/mL. Por fim, A FZD e
MFHFZD 1:1 não apresentaram aumento significativo na porcentagem de macrófagos
polarizados em M1 e M2 in vitro, sendo nossa hipótese parcialmente testada, onde a complexação
da furazolidona com as ciclodextrinas originou complexos e agregados do tipo não-complexos
com efeito leishmanicida, com baixa toxicidade, estimulando a fagocitose e a produção de EROS
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