Planejamento in silico e síntese de derivados do lupeol com atividade anti-inflamatória

Souza, Douglas Emanuel Mota de; http://lattes.cnpq.br/3675023509327835

Dissertação

Planejamento in silico e síntese de derivados do lupeol com atividade anti-inflamatória

A inflamação é uma resposta do sistema imunológico contra lesões e patógenos e pode levar a doenças crônicas quando desregulada. Estudos históricos, desde os sinais cardinais de Aulus Cornelius Celsus até a descoberta de mediadores químicos por Rudolf Virchow, identificaram alvos terapêuticos na inf...

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Autor principal:	Souza, Douglas Emanuel Mota de
Outros Autores:	http://lattes.cnpq.br/3675023509327835
Grau:	Dissertação
Idioma:	por
Publicado em:	Universidade Federal do Amazonas 2024
Assuntos:	CIENCIAS BIOLOGICAS: FARMACOLOGIA Inflamação Lupeol Derivados Docking Molecular Semissíntese Inflammation Lupeol Derivatives Docking Molecular Semisynthesis
Acesso em linha:	https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/9954

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Por sua vez, a modificação molecular pode otimizar substâncias farmacologicamente, por exemplo, triterpenos, presentes em várias plantas medicinais e que são capazes de modular respostas inflamatórias. O triterpeno lupeol possui atividades antioxidantes e anti-inflamatórias, que podem ser exploradas através de semissíntese. Este estudo objetivou obter derivados do lupeol capazes de modular a resposta inflamatória. Para isso, realizou-se um planejamento racional afim de melhorar sua estrutura original através do docking molecular, sintetizou as moléculas mais promissoras e utilizou o RMN para elucidação estrutural, e por fim investigou-se os parâmetros de farmacocinética, toxicidade e molecular desses compostos. Análises in silico de afinidade de ligação e permeabilidade celular revelaram características promissoras. Grupos funcionais sugerem interações covalentes, apesar de não atenderem todos os critérios da regra de Lipinski. A avaliação das afinidades de ligação destaca semelhanças com o ligante de referência hidrocortisona cocristalizado com a enzima de código “2V95”, e o composto 56 mostrou afinidade superior. Apesar de menor afinidade do derivado 77 com o sítio de ligação, sua classificação como substância de travessia moderada da barreira hematoencefálica abre portas para análises futuras. A permeabilidade celular dos derivados do lupeol indica potencial para atravessar membranas, enquanto a inibição seletiva de enzimas do CYP (56 e 73) influenciam o potencial metabolismo de outras substancias no organismo. A inibição da glicoproteína P sugere que essas moléculas influênciam no impedimento do efluxo de moléculas após a absorção, influenciando na biodisponibilidade e distribuição de compostos nos tecidos. A alta permeabilidade cutânea desses compostos sugere possibilidade de administração transdérmica. A ausência de toxicidade em algas e não mutagenicidade em todos os 16 derivados são indícios de possível segurança. Resultados da análise da atividade cancerígena entre ratos e camundongos indicam complexidade biológica, onde apenas os derivados 56 e 77 não apresentaram nenhuma atividade cancerígena. A presença de aceitadores de hidrogênio e formação de ligações covalentes de hidrogênio nos compostos influencia interações moleculares. Os compostos 76 e 77 apresentam LogP <5, indicando caráter hidrofílico, os compostos 13, 15, 27, 58 e 76 apresentam peso molecular inferior à 500 g/mol, indicando passividade para atravessar membranas celulares. A diversidade de resultados destaca a complexidade desses compostos, incentivado futuras investigações com essas substâncias inovadoras. Inflammation is an immune system response against injury and pathogens and can lead to chronic disease when dysregulated. Historical studies, from Aulus Cornelius Celsus's cardinal signs to Rudolf Virchow's discovery of chemical mediators, have identified therapeutic targets in inflammation. Current research seeks innovation, including virtual drug screening to discover anti-inflammatory molecules. In turn, molecular modification can pharmacologically optimize substances, for example, triterpenes, present in several medicinal plants and which are capable of modulating inflammatory responses. The triterpene lupeol has antioxidant and anti-inflammatory activities, which can be exploited through semisynthesis. This study aimed to obtain lupeol derivatives capable of modulating the inflammatory response. To this end, rational planning was carried out to improve its original structure through molecular docking, the most promising molecules were synthesized and NMR was used for structural elucidation, and finally the pharmacokinetic, toxicity and molecular parameters of these compounds were investigated. In silico analyzes of binding affinity and cell permeability revealed promising features. Functional groups suggest covalent interactions, although they do not meet all the criteria of Lipinski's rule. Assessment of binding affinities highlights similarities with the reference ligand hydrocortisone cocrystallized with the enzyme code “2V95”, and compound 56 showed superior affinity. Despite the lower affinity of derivative 77 with the binding site, its classification as a substance that moderately crosses the blood-brain barrier opens doors for future analyses. The cellular permeability of lupeol derivatives indicates the potential to cross membranes, while the selective inhibition of CYP enzymes (56 and 73) influence the potential metabolism of other substances in the body. The inhibition of P-glycoprotein suggests that these molecules influence the prevention of the efflux of molecules after absorption, influencing the bioavailability and distribution of compounds in tissues. The high skin permeability of these compounds suggests the possibility of transdermal administration. The absence of toxicity in algae and non-mutagenicity in all 16 derivatives are indications of possible safety. Results of the analysis of carcinogenic activity between rats and mice indicate biological complexity, where only derivatives 56 and 77 did not show any carcinogenic activity. The presence of hydrogen acceptors and formation of covalent hydrogen bonds in compounds influences molecular interactions. Compounds 76 and 77 have LogP <5, indicating a hydrophilic character, while compounds 13, 15, 27, 58 and 76 have a molecular weight of less than 500 g/mol, indicating passivity to cross cell membranes. The diversity of results highlights the complexity of these compounds, encouraging future investigations with these innovative substances. 2024-01-25T01:46:55Z 2999-12-31 2023-08-31 Dissertação SOUZA, Douglas Emanuel Mota de. Planejamento in silico e síntese de derivados do lupeol com atividade anti-inflamatória. 2023. 120 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Amazonas, Manaus, 2023. https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/9954 por Acesso Embargado application/pdf Universidade Federal do Amazonas Faculdade de Ciências Farmacêuticas Brasil UFAM Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas
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Planejamento in silico e síntese de derivados do lupeol com atividade anti-inflamatória

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