O aumento da resistência do Plasmodium spp. aos antimaláricos atualmente disponíveis
tem impulsionado a busca de novas drogas para o tratamento da malária. A Amazônia
possui uma das maiores biodiversidades do planeta com grande potencial farmacológico a
ser explorado. Neste trabalho, objetivou-se identificar produtos naturais de plantas
amazônicas e seus derivados com potencial antimalárico através de estudos in vitro, in vivo
e de mecanismo de ação. Foram testados para atividade antimalárica in vitro frente a cepa
K1 de P. falciparum 73 extratos e frações de plantas antimaláricas. As plantas que
apresentaram extratos e frações mais ativos foram Picrolemma sprucei tendo 16 extratos e
frações com CI50 entre 0,01 e 3,7 μg/mL, Aspidosperma vargasii com 5 extratos e frações
(CI50 0,14-4,38 μg/mL) e A. desmanthum com 4 frações (CI50 0,18-0,20 μg/mL). As demais
plantas em sua maioria apresentaram extratos inativos ou parcialmente ativos. 27
substâncias foram testadas para atividade antimalárica in vitro: os alcaloides indólicos
elipticina (9) (CI50 0,35 μM) e olivacina (10) (CI50 1,2 μM), 5 alcaloides de A. ulei (CI50 16,7 a
> 100 μM), o alcaloide sintético criptolepina (11a, CI50 0,8 μM) e seu análogo sintético (11b,
CI50 0,08 μM), derivados semi-sintéticos de 9 (CI50 0,55-17 μM), 4 limonoides naturais (CI50
7,0-20,7 μM) e um limonóide semi-sintético 6α-hydroxy-deacetylgedunin" (CI50 5,0 μM), 4-
nerolidilcatecol (1) (CI50 0,68 μM) e seus derivados O-monobenzilado (4, CI50 7,05 μM),
O,O-dibenzoilado (5, CI50 28,73 μM) e O,O-diacetilado (12, CI50 4,85 μM). Destas
substâncias, 9 foram direcionadas para avaliação da atividade antimalárica in vivo em
camundongos infectados com P. berghei (teste supressivo de 4 dias de Peters). 1
apresentou baixa atividade antimalárica in vivo com a inibição máxima da parasitemia de
63% na dose 600 mg/kg/dia via oral. Os derivados 5 e 12 foram mais ativos que o produto
natural 1, sendo 12 o que apresentou melhor atividade com 62% de inibição da parasitemia
na dose de 200 mg/kg/dia. Os limonóides 6α-acetoxigedunina (23) e 7-deacetoxi-7-
oxogedunina (24) apresentaram inibição máxima in vivo de 65,7 e 40,3%, respectivamente,
em dose oral de 100 mg/kg/dia. Os alcalóides 9 e 10 apresentaram ótima atividade
antimalárica in vivo com inibição da parasitemia de 100 e 97% respectivamente na dose
oral de 50 mg/kg/dia, e foram as substâncias mais ativas neste ensaio. Os alcalóides 9-11a
e os derivados 4 e 12 foram avaliados quanto ao seu potencial de inibição da formação de
hemozoína, e todas estas as substâncias atuaram inibindo a polimerização do heme, sendo
4 o que apresentou menor atividade. Inibição de hemozoína é um dos mecanismos de ação
antimaláricos propostos para estas substâncias. 12 e 4 foram estudados quanto ao seu
efeito sobre a via de biossíntese de isoprenóides em P. falciparum in vitro através de
marcação metabólica com [1-(n)-3H]geranilgeranilpirofosfato. 4 e 12 apresentaram um
importante efeito inibitório sobre a biossíntese de dolicól 12 (45 e 42%, respectivamente), e
12 também apresentou efeito inibitórios sobre a biossíntese de ubiquinona 8 (36%) e
menquinona 4 (41%). Os dados indicam que derivados de 1 exercem forte efeito sobre a
via de biossíntese de isoprenóides em P. falciparum. É possível concluir que os alcalóides
indólicos elipticina e olivacina e derivados de 4-nerolidilcatecol apresentaram potencial para
estudos continuados pelo seu potencial antimalárico demonstrado no presente trabalho.
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