Planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania
As leishmanioses são um grupo de doenças tropicais negligenciadas causadas por diferentes parasitas do gênero Leishmania. Estas doenças são endêmicas em 98 países e afetam de 12 a 15 milhões de pessoas no mundo anualmente. Os tratamentos atuais apresentam muitos efeitos colaterais, tempo de utili...
| Autor principal: | Serrão, Carlos Klinger Rodrigues |
|---|---|
| Outros Autores: | http://lattes.cnpq.br/2301047761497809 |
| Grau: | Dissertação |
| Idioma: | por |
| Publicado em: |
Universidade Federal do Amazonas
2021
|
| Assuntos: | |
| Acesso em linha: |
https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/8304 |
| id |
oai:https:--tede.ufam.edu.br-handle-:tede-8304 |
|---|---|
| recordtype |
dspace |
| spelling |
oai:https:--tede.ufam.edu.br-handle-:tede-83042023-01-11T05:03:44Z Planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania Serrão, Carlos Klinger Rodrigues Guilhon-Simplicio, Fernanda http://lattes.cnpq.br/2301047761497809 http://lattes.cnpq.br/8442570850903106 Guido, Rafael Victorio Carvalho http://lattes.cnpq.br/2540731936765059 Koolen, Hector Henrique Ferreira http://lattes.cnpq.br/2722430673503338 Leishmaniose - Tratamento Produtos naturais CIENCIAS DA SAUDE: FARMACIA Triterpenos a e b amirinas Leishmaniose Docking molecular Semissíntese As leishmanioses são um grupo de doenças tropicais negligenciadas causadas por diferentes parasitas do gênero Leishmania. Estas doenças são endêmicas em 98 países e afetam de 12 a 15 milhões de pessoas no mundo anualmente. Os tratamentos atuais apresentam muitos efeitos colaterais, tempo de utilização prolongado e muitas vezes falha terapêutica. Devido a este panorama, existe a necessidade de buscar substâncias com potencial antileishmania. Uma abordagem moderna de descoberta de fármacos consiste na utilização de métodos computacionais como o docking molecular, que permite selecionar moléculas com maior probabilidade de se obter resultados experimentais positivos. Triperpenos pentacíclicos têm sido relatados como moléculas potenciais antileishmania. Apesar disso, os triterpenos α e β amirinas têm sido pouco investigados. Nesse estudo foi realizado um planejamento racional e desenho de derivados utilizando como esqueleto base os triterpenos α e β amirinas. Todas as modificações foram em torno do C-3 que está funcionalizado com um álcool. A primeira série de derivados consistem em sulfonamidas de cadeia n-alquílica e sulfonamidas arílicas orto e para substituídas. A segunda série de derivados consistem em heterociclos de 5 membros, fundidos ao esqueleto principal. As estruturas desenhadas foram convertidas em formato 3D e otimizadas. Foi utilizada a enzima CYP51 de Leishmania infantum (PDB: 3L4D) e o programa GOLD para realização do docking molecular. Foram selecionados seis derivados da série de sulfonamidas alquílicas (3/4, 5/6 e 9/10), oito derivados da série de sulfonamidas arílicas (21/22, 29/30, 41/42 e 45/46) e oito derivados da série de heterociclos (55/56, 59/60, 61/62 e 63/64), que apresentaram melhor perfil de interações químicas e energia livre de ligação. Os derivados apresentados em pares correspondem aos isômeros α e β. Para síntese dos derivados foram utilizados os triterpenos α e β amirinas extraídos e purificados da resina de Protium sp. Para a síntese da série de sulfonamidas arílicas foi utilizado o intermediário 3-amino α e β amirina que foi tratado com diferentes cloretos de sulfonila para obtenção dos derivados 29/30 (4- acetamidobenzeno sulfonamida de α e β amirina), 41/42 (4-nitrobenzeno sulfonamida de α e β amirina), 45/46 (4-clorobenzeno sulfonamida de α e β amirina) com rendimentos que variaram entre 45 – 71 %. Todos os derivados sulfonamidas obtidos são inéditos na literatura. Para a série de heterociclos foi utilizado o intermediário 2-bromo-3-oxo α e β amirina, que foi condensado com diferentes nucléofilos. Foi o obtido o derivado 63/64 (derivado aminotiazol α e β amirina), com rendimento de 99%, um exemplo de modificação molecular já reportado em outros triterpenos, porém é a primeira vez inserido em α e β amirinas. O presente estudo utilizou metodologias computacionais aliadas a métodos de planejamento racional, visando a seleção e semissíntese de moléculas com atividade biológica antileishmania. As moléculas sintetizadas nesse trabalho serão encaminhadas para avaliação biológica para confirmação do seu potencial como fármacos. Leishmaniasis is a group of neglected tropical diseases caused by different parasites of the Leishmania genus. This diseases is endemic in 98 countries and affect 12 to 15 million people worldwide annually. Current treatments show many side effects, prolonged use time and often therapeutic failure. Due to this scenario, there is a need to seek substances with antileishmania potential. A modern approach to drug discovery consists of using computational methods such as molecular docking, which allows the selection of molecules most likely to obtain positive experimental results. Pentacyclic triterpenes have been reported as potential antileishmania molecules. Despite this, the α and β amyrin triterpenes have been poorly investigated. In this study, rational planning and design of derivatives were carried out using base skeleton the triterpenes α and β amyrins. All the modifications were around the C-3 which is functionalized with an alcohol. The first series of derivatives consist of n-alkyl chain sulfonamides and ortho- and para-substituted aryl sulfonamides. The second series of derivatives consist of 5-membered heterocycles, fused to the main skeleton. The designed structures were converted into a 3D format and optimized. The CYP51 Leishmania infantum enzyme (PDB: 3L4D) and the GOLD program were used to perform molecular docking. Six derivatives from the series of alkyl sulfonamides (3/4, 5/6 and 9/10), eight derivatives from the series of aryl sulfonamides (21/22, 29/30, 41/42 and 45/46) and eight derivatives were selected of the series of heterocycles (55/56, 59/60, 61/62 and 63/64), which presented a better profile of chemical interactions and free energy binding. The derivatives presented in pairs correspond to the isomers α and β. For the synthesis of derivatives, the triterpenes α and β amirins were extracted and purified from the resin of Protium sp. For the synthesis of the aryl sulfonamide series, the intermediate 3-amino α and β amirine was used, which was treated with different sulfonyl chlorides to obtain derivatives 29/30 (4 / acetamidobenzene sulfonamide from α and β amirine), 41/42 (α and β amirine 4-nitrobenzene sulfonamide), 45/46 (α and β amirine 4-chlorobenzene sulfonamide) with yields that varied from 45 to 71%. All sulfonamide derivatives obtained are unprecedented in the literature. For the series of heterocycles, the intermediate 2-bromo-3-oxo α and β amirine was used, which was condensed with different nucleophiles. The derivative 63/64 (aminothiazole derivative α and β amirine) was obtained, with 99% yield, an example of molecular modification already reported in other triterpenes, however it is the first time inserted in α and β amirines. The present study contributed to the application of computational methodologies combined with methods of rational design, aiming at the semisynthesis of molecules with biological activity antileishmania. The molecules synthesized in this work will be sent for biological evaluation to confirm their potential as drugs. CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior 2021-06-11T03:16:50Z 2021-05-03 Dissertação SERRÃO, Carlos Klinger Rodrigues. Planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania. 2021. 148 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Federal do Amazonas, Manaus (AM), 2021. https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/8304 por Acesso Aberto http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ application/pdf Universidade Federal do Amazonas Faculdade de Ciências Farmacêuticas Brasil UFAM Programa de Pós-graduação em Ciências Farmacêuticas |
| institution |
TEDE - Universidade Federal do Amazonas |
| collection |
TEDE-UFAM |
| language |
por |
| topic |
Leishmaniose - Tratamento Produtos naturais CIENCIAS DA SAUDE: FARMACIA Triterpenos a e b amirinas Leishmaniose Docking molecular Semissíntese |
| spellingShingle |
Leishmaniose - Tratamento Produtos naturais CIENCIAS DA SAUDE: FARMACIA Triterpenos a e b amirinas Leishmaniose Docking molecular Semissíntese Serrão, Carlos Klinger Rodrigues Planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania |
| topic_facet |
Leishmaniose - Tratamento Produtos naturais CIENCIAS DA SAUDE: FARMACIA Triterpenos a e b amirinas Leishmaniose Docking molecular Semissíntese |
| description |
As leishmanioses são um grupo de doenças tropicais negligenciadas causadas por
diferentes parasitas do gênero Leishmania. Estas doenças são endêmicas em 98 países e
afetam de 12 a 15 milhões de pessoas no mundo anualmente. Os tratamentos atuais
apresentam muitos efeitos colaterais, tempo de utilização prolongado e muitas vezes falha
terapêutica. Devido a este panorama, existe a necessidade de buscar substâncias com
potencial antileishmania. Uma abordagem moderna de descoberta de fármacos consiste
na utilização de métodos computacionais como o docking molecular, que permite
selecionar moléculas com maior probabilidade de se obter resultados experimentais
positivos. Triperpenos pentacíclicos têm sido relatados como moléculas potenciais
antileishmania. Apesar disso, os triterpenos α e β amirinas têm sido pouco investigados.
Nesse estudo foi realizado um planejamento racional e desenho de derivados utilizando
como esqueleto base os triterpenos α e β amirinas. Todas as modificações foram em torno
do C-3 que está funcionalizado com um álcool. A primeira série de derivados consistem
em sulfonamidas de cadeia n-alquílica e sulfonamidas arílicas orto e para substituídas. A
segunda série de derivados consistem em heterociclos de 5 membros, fundidos ao
esqueleto principal. As estruturas desenhadas foram convertidas em formato 3D e
otimizadas. Foi utilizada a enzima CYP51 de Leishmania infantum (PDB: 3L4D) e o
programa GOLD para realização do docking molecular. Foram selecionados seis
derivados da série de sulfonamidas alquílicas (3/4, 5/6 e 9/10), oito derivados da série de
sulfonamidas arílicas (21/22, 29/30, 41/42 e 45/46) e oito derivados da série de
heterociclos (55/56, 59/60, 61/62 e 63/64), que apresentaram melhor perfil de interações
químicas e energia livre de ligação. Os derivados apresentados em pares correspondem
aos isômeros α e β. Para síntese dos derivados foram utilizados os triterpenos α e β
amirinas extraídos e purificados da resina de Protium sp. Para a síntese da série de
sulfonamidas arílicas foi utilizado o intermediário 3-amino α e β amirina que foi tratado
com diferentes cloretos de sulfonila para obtenção dos derivados 29/30 (4-
acetamidobenzeno sulfonamida de α e β amirina), 41/42 (4-nitrobenzeno sulfonamida de
α e β amirina), 45/46 (4-clorobenzeno sulfonamida de α e β amirina) com rendimentos
que variaram entre 45 – 71 %. Todos os derivados sulfonamidas obtidos são inéditos na
literatura. Para a série de heterociclos foi utilizado o intermediário 2-bromo-3-oxo α e β
amirina, que foi condensado com diferentes nucléofilos. Foi o obtido o derivado 63/64
(derivado aminotiazol α e β amirina), com rendimento de 99%, um exemplo de
modificação molecular já reportado em outros triterpenos, porém é a primeira vez inserido
em α e β amirinas. O presente estudo utilizou metodologias computacionais aliadas a
métodos de planejamento racional, visando a seleção e semissíntese de moléculas com
atividade biológica antileishmania. As moléculas sintetizadas nesse trabalho serão
encaminhadas para avaliação biológica para confirmação do seu potencial como
fármacos. |
| author_additional |
Guilhon-Simplicio, Fernanda |
| author_additionalStr |
Guilhon-Simplicio, Fernanda |
| format |
Dissertação |
| author |
Serrão, Carlos Klinger Rodrigues |
| author2 |
http://lattes.cnpq.br/2301047761497809 |
| author2Str |
http://lattes.cnpq.br/2301047761497809 |
| title |
Planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania |
| title_short |
Planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania |
| title_full |
Planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania |
| title_fullStr |
Planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania |
| title_full_unstemmed |
Planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania |
| title_sort |
planejamento in silico e síntese de derivados de a e b amirinascom atividade antileishmania |
| publisher |
Universidade Federal do Amazonas |
| publishDate |
2021 |
| url |
https://tede.ufam.edu.br/handle/tede/8304 |
| _version_ |
1831969962308141056 |
| score |
11.753896 |